一锅法合成N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N-′(4-甲基苯基)脲

以4-氯-3-三氟甲基苯胺、固体光气和4-甲基苯胺为原料,一锅法合成了标题化合物。考察了投料次序、原料配比、温度对这一反应的影响,优化了反应条件。产物结构经元素分析、IR、1HNMR确证。

N-(4-氯-3-甲基苯基)-N′-甲基脲的合成

用铁粉还原、水汽蒸馏的方法制得 4 -氯 - 3-甲基苯胺 ,再以 1,2 ,4 -三氯苯为溶剂 ,与 N -甲基脲直接缩合合成N - (4-氯 - 3-甲基苯基 ) - N′-甲基脲 ,该新方法优化了反应条件 ,可获得 6 0 %及 6 7%的转化率和收率 ,且未反应的原料可回收套用。

N-烷基取代的4-氯-3-氨基苯磺酰胺类化合物的制备

N-烷基取代的4-氯-3-氨基苯磺酰胺类化合物是制备特殊领域酸性染料、分散染料的重要中间体。本文对4-氯-3-氨基苯磺酰胺以及N-烷基取代的系列化合物的合成路线及优缺点进行了评价。在制备磺酰氯时用氯化亚砜代替氯磺酸,大大减少了工业废酸。还原时通过催化加氢来取代铁粉或硫化钠,提高了收率,节能环保。

重组大肠杆菌细胞不对称还原4-氯乙酰乙酸乙酯合成(R)-(+)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯

从赭色掷孢酵母(Sporobolomyces salmonicolorZJU0105)中克隆出NADPH依赖型醛基还原酶基因,构建了重组大肠杆菌E.coliBL21(pET28-ALR0105),该工程菌可以高效地表达醛基还原酶.将重组细胞用于催化4-氯乙酰乙酸乙酯不对称还原,合成出具有光学活性的(R)-(+)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯.实验发现,在加入适量辅酶及辅酶再生酶的条件下,利用重组细胞催化还原反应可以获得比使用赭色掷孢酵母更高的转化率、产率和ee值,得到了几乎是光学纯的(R)-(+)-型产物,从而解决了酵母细胞催化此类反应ee值较低的问题.考察了辅酶及共底物的添加、底物和产物的浓度、pH值、温度以及菌体密度等因素对还原反应的影响.结果表明,不对称还原反应必须在辅酶NADPH和辅酶再生酶系及共底物葡萄糖的参与下进行;底物和高浓度的产物对还原反应有一定的抑制作用;当pH>6.0时,反应的转化率及产率都显著降低;高密度重组细胞可以减小底物的抑制作用.

水／离子液体两相体系中出芽短梗霉催化4-氯-乙酰乙酸乙酯不对称还原合成(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯

考察了水/离子液体两相体系中出芽短梗霉(Aureobasidium pullulansCGMCC1244)催化4-氯乙酰乙酸乙酯(COBE)不对称还原生成光学活性(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯((S)-CHBE)的性能,并对反应条件如摇床转速、相体积比、温度、初始底物浓度和pH值等进行了优化.结果表明,在水/1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐体系中,出芽短梗霉催化COBE不对称还原生成(S)-CHBE,在30℃,pH6·6,摇床转速180r/min和不对称反应8h条件下,反应物的转化率、产物ee值和浓度分别达到95·6%,98·5%和47·1g/L.在控制pH值为6·6的情况下,通过分添加底物可有效提高产物(S)-CHBE浓度至75·1g/L.

水/有机溶剂两相体系微生物催化不对称还原制备(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯

研究了水/有机溶剂两相体系中,出芽短梗霉SW0202细胞催化4-氯乙酰乙酸乙酯(COBE)不对称还原制备(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯(CHBE)的过程。有机溶剂的选择表明邻苯二甲酸二丁酯为该反应最适有机溶剂,与单一水相体系相比,水/邻苯二甲酸二丁酯两相体系能明显改善反应效率。通过系统考察一些因素如相体积比、振摇速度、反应温度和pH等对反应速度、摩尔转化率和产物光学纯度的影响发现,这些因素对还原反应的初速度和摩尔转化率有较明显的影响,而对产物的光学纯度影响不明显。优化后的条件为:水与有机溶剂的相体积比1:1,振摇速度180r·min-1,温度30℃,pH7.0。在该优化反应条件下,水/有机溶剂两相体系中出芽短梗霉SW0202细胞催化COBE生成(S)-CHBE不对称还原反应的最大摩尔转化率和产物的光学纯度分别达到了94.8%和97.9%e.e.,在用Na2CO3溶液控制水相pH7.0条件下,有机相中的产物浓度积累达58.2g·L-1。

酵母发酵液直接催化4-氯-乙酰乙酸乙酯不对称还原生成4-氯-3-羟基-丁酸乙酯

考察了面包酵母发酵液直接催化4-氯-乙酰乙酸乙酯（COBE）的不对称还原反应,并进行了手性添加物的筛选和反应条件的优化实验. 结果表明,以β-环糊精为手性添加物时,酵母发酵液催化COBE不对称还原生成光活性产物（S）-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯（（S）-CHBE）的产率和ee值分别高达76%和92%. 在一定条件下,增大β-环糊精浓度,有利于（S）-CHBE的生成. 最佳酵母菌培养时间为16～18 h, 最佳反应温度和pH值分别为29～31 ℃和7.2.

N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N′-(4-溴苯基)脲的合成

4-氯-3-三氟甲基苯胺和三光气在乙酸乙酯中反应制得4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯,不经分离纯化,直接与对溴苯胺反应制得抗肿瘤药索拉非尼的中间体N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N-(4-溴苯基)脲,总收率约75%,纯度99.8%。

生物催化制备光学活性4-氯-3-羟基丁酸酯研究进展

综述了生物催化制备光学活性4-氯-3-羟基丁酸酯(CHBE)的研究进展,介绍了生物催化外消旋体拆分和不对称还原方法制备光学活性CHBE的研究现状,重点阐述了反应介质选择、辅助底物和添加剂的选择、细胞热处理等一些控制不对称还原4-氯-3-氧代丁酸酯(COBE)立体选择性的方法。对生物催化制备光学活性CHBE的工业化前景进行了展望。

生物催化不对称还原方法生产(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯

通过筛选得到不对称还原4-氯乙酰乙酸乙酯(COBE)合成(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯(S-CHBE)对映选择性好的微生物菌株出芽短梗霉菌(Aureobasidiumpullulans)SW0202.对其还原反应条件进行优化,得到最佳转化条件为:初始细胞浓度0.32g/mL(以湿菌体计),底物浓度20g/L,pH7.0,温度30℃.在此优化条件下,产物浓度达20.32g/L,摩尔转化率为79.6%,产物对映体过量值e.e.为97.8%.分批添加底物可显著减小底物的抑制作用.

4-氯-3-氟甲苯和4-溴-3-氟甲苯的合成

以红色基GL(邻硝基对甲苯胺)为原料,采用“高温”重氮化反应分别经Sandmeyer反应、还原反应和Schiemann反应可制得纯度≥99．9%(GC)的4-氯-3-氟甲苯和纯度≥99．0%(GC)的4-溴-3-氟甲苯,总收率分别为33．8%和33．9%。其中重氮化氯代反应的最佳反应条件为:反应温度50℃,反应时间2．5h,n(红色基GL):n(CuCl)=1:0．55,保温温度70℃;重氮化溴代反应的最佳条件为:反应温度50℃,反应时间4h,n (红色基GL):n(CuBr)=1:0．60,保温温度60℃。产物经IR和GC-MS验证符合预期结构。此“高温”重氮化法可扩大至中试生产。

水溶性meso-四(4-氯-3-磺酸钠苯基)卟啉合成的改进

以非水溶性卟啉为原料合成水溶性卟啉meso-四（4-氯-3-磺酸钠苯基）卟啉,氯仿作溶剂,氯磺酸作为磺化试剂,与meso-四（4-氯苯基）卟啉反应,并确定其最佳反应条件为n（卟啉）∶n（氯磺酸）=1.33∶29.80,氯仿15 mL,温度60℃,反应时间2 h.该法较传统磺化方法反应温度低60～80℃且易于控制,不产生粘稠状的副产物,产物易于分离纯化,产率达11.4%.

重组菌转化4-氯乙酰乙酸乙酯为R-(+)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的研究

通过醛基还原酶和6-磷酸葡萄糖脱氢酶的基因构建重组大肠杆菌,并考察加入诱导剂的时间、浓度和诱导时间对酶活的影响,优化重组大肠杆菌的表达。实验结果表明,重组大肠杆菌在对数生长中期加入0.4 mmol/L的诱导剂,在32℃下培养8 h,酶活可达到5.27 U/mg-protein。以重组大肠杆菌为催化剂,研究4-氯乙酰乙酸乙酯转化为-R(+)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的反应,发现利用基因重组技术构建的大肠杆菌,可使醛基还原酶和葡萄糖脱氢酶共同表达,实现辅酶再生,提高产物对映体过量值。在转化反应过程中,随着温度升高,产物收率先增加;当转化温度在32℃以上,收率反而会下降。底物对反应有抑制作用,采用分批加入底物的方式可以减少抑制作用,提高产物收率。

5-溴-4-氯-3-吲哚基磷酸盐共振散射光谱法检测碱性磷酸酯酶

在pH8.0的Tris-HCl缓冲溶液及32mg/L PEG20000的存在下,碱性磷酸酯酶(ALP)催化底物5-溴-4-氯-3-吲哚基磷酸盐(BCIP)水解生成不溶性的蓝色BCIP二聚体微粒,该微粒在710nm波长处产生一个共振散射峰。在选定条件下,随着ALP活性增大,710nm波长处的共振散射峰强度线性增大,碱性磷酸酯酶浓度在0.078～1.25U/L与共振散射强度增大值ΔI呈良好线性关系,其回归方程为:ΔI=512.6C+17.8,检出限为9.6×10-3U/L。该法用于合成样品中碱性磷酸酯酶的测定,结果满意。

Bacillus megaterium WZ009催化合成(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯和(S)-3-羟基-γ-丁内酯

以外消旋4-氯-3-羟基丁酸乙酯为唯一C源的富集培养筛选得到一株菌株WZ009,经16S rDNA测序鉴定为巨大芽胞杆菌(Bacillus megaterium)。B.megaterium WZ009静息细胞可以立体选择性催化(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯水解和脱氯反应得到光学纯的(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯(e.e.≥99%)和(S)-3-羟基-γ-丁内酯(e.e.≥95%)。笔者对B.megaterium WZ009不对称催化反应影响因素(温度、pH、中和剂、底物浓度、时间进程以及细胞重复利用)进行优化研究,确定了该反应体系最优条件:底物浓度200 mmol/L,中和剂氨水,pH 7.2,40℃反应12 h,转化率达到50.6%,底物对映体过量值为99.6%。该生物催化合成(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯和(S)-3-羟基-γ-丁内酯过程具有良好的工业化应用前景。

4-氯-3-吡啶磺酰胺工艺探讨

以 4 -羟基吡啶为起始原料 ,经磺化、氯化、氨解 3步反应制得 4 -氯 - 3-吡啶磺酰胺。磺化反应中讨论了时间及温度对反应的影响 ,后处理改进 ;氯化反应时间由 4小时缩短为 2 .5小时 ,后处理简化 ,总收率达到 4 1%。

离子色谱法测定药物4-氯-3-磺酰胺苯甲酸中残留氯磺酸含量的方法研究

目的:建立离子色谱法测定4-氯-3-磺酰胺苯甲酸中残留氯磺酸含量的方法。方法:用高纯水溶解样品作为供试品溶液,使用离子色谱仪测定4-氯-3-磺酰胺苯甲酸溶液中氯磺酸所转化的SO_4^(2-) 离子的含量,再换算成对应的氯磺酸残留量。使用Dionex,ICS-90A阴离子分析柱(250mm×4.0mm,5μm),以475mg·L^(-1)碳酸钠和120mg·L^(-1)碳酸氢钠纯水溶液为流动相,流速1.0m L·min-1,运行20分钟;进样量20μL。结果:试验中,专属性溶液产生的色谱数据,与标准溶液与样供试品溶液的色谱数据相比,硫酸根离子的面积明显增加,且硫酸根的离子峰与其他离子峰可以显著分离出来,硫酸根离子峰与最近的离子峰之间的分辨度可达5.887,通过离子交换色谱方法检测4-氯-3-磺酰胺苯甲酸中氯磺酸转化的硫酸根离子,其专属性得到了证实。6份精密度溶液所测保留时间的RSD不大于2.0%,6份精密度溶液所测面积的RSD不大于10%。氯磺酸LOQ的绝对浓度是4.488×10^(-4)mg/m L,相对浓度为22.4ppm。氯磺酸的LOD的绝对浓度是1.122×10^(-4)mg/m L,相对浓度为5.6ppm(S/N约为10:1)。6份LOD溶液测出的峰面积的RSD不超过10%。结论:本法可精确测定4-氯-3-磺酰胺苯甲酸及相关药物中氯磺酸转化的SO_4^(2-) 离子的含量,并能计算出残留氯磺酸含量,有效控制其质量。

外消旋体4-氯-3-羟基丁酸乙酯的化学合成

采用化学方法,从4-氯乙酰乙酸乙酯(COBE)出发,合成得到4-氯-3-羟基丁酸乙酯(CHBE),收率为82.5%、纯度达96.779%,并对合成产物的结构进行了表征。

4-氯-3-硝基苯甲醚的合成

以乙酰氨基酚为原料,经甲基化、硝化、水解、氯化4步反应合成重要药物中间体4-氯-3-硝基苯甲醚,此路线总收率高、操作简便,是一种理想的合成4-氯-3-硝基苯甲醚的方法。

4-氯-3,5-二硝基三氟甲苯合成反应的动力学

在硝酸-硫酸-废酸体系中,将4-氯-3-硝基三氟甲苯直接硝化成4-氯-3,5-二硝基三氟甲苯,用气相色谱对反应终点进行判断,红外光谱对反应产物进行分析。采用拟均相法建立了数学模型,根据实验所得的动力学数据,采用Matlab软件回归得到4-氯-3-硝基三氟甲苯在硝酸-硫酸-废酸体系中硝化反应的宏观动力学方程,模型的计算值和实验值吻合较好,证明该模型的合理性,为废酸的循环利用提供了计算依据。