离子色谱法测定药物4-氯-3-磺酰胺苯甲酸中残留氯磺酸含量的方法研究

目的:建立离子色谱法测定4-氯-3-磺酰胺苯甲酸中残留氯磺酸含量的方法。方法:用高纯水溶解样品作为供试品溶液,使用离子色谱仪测定4-氯-3-磺酰胺苯甲酸溶液中氯磺酸所转化的SO_4^(2-) 离子的含量,再换算成对应的氯磺酸残留量。使用Dionex,ICS-90A阴离子分析柱(250mm×4.0mm,5μm),以475mg·L^(-1)碳酸钠和120mg·L^(-1)碳酸氢钠纯水溶液为流动相,流速1.0m L·min-1,运行20分钟;进样量20μL。结果:试验中,专属性溶液产生的色谱数据,与标准溶液与样供试品溶液的色谱数据相比,硫酸根离子的面积明显增加,且硫酸根的离子峰与其他离子峰可以显著分离出来,硫酸根离子峰与最近的离子峰之间的分辨度可达5.887,通过离子交换色谱方法检测4-氯-3-磺酰胺苯甲酸中氯磺酸转化的硫酸根离子,其专属性得到了证实。6份精密度溶液所测保留时间的RSD不大于2.0%,6份精密度溶液所测面积的RSD不大于10%。氯磺酸LOQ的绝对浓度是4.488×10^(-4)mg/m L,相对浓度为22.4ppm。氯磺酸的LOD的绝对浓度是1.122×10^(-4)mg/m L,相对浓度为5.6ppm(S/N约为10:1)。6份LOD溶液测出的峰面积的RSD不超过10%。结论:本法可精确测定4-氯-3-磺酰胺苯甲酸及相关药物中氯磺酸转化的SO_4^(2-) 离子的含量,并能计算出残留氯磺酸含量,有效控制其质量。

N-烷基取代的4-氯-3-氨基苯磺酰胺类化合物的制备

N-烷基取代的4-氯-3-氨基苯磺酰胺类化合物是制备特殊领域酸性染料、分散染料的重要中间体。本文对4-氯-3-氨基苯磺酰胺以及N-烷基取代的系列化合物的合成路线及优缺点进行了评价。在制备磺酰氯时用氯化亚砜代替氯磺酸,大大减少了工业废酸。还原时通过催化加氢来取代铁粉或硫化钠,提高了收率,节能环保。

4-氨基-6氯苯-1,3-二磺酰胺含量的快速测定

目的改进4-氨基-6氯苯-1,3-二磺酰胺含量测定方法。方法采用紫外分光光度法,于波长261 nm下测定。结果该方法在浓度1.00~20.00 g/ml之间有很好的线性关系,相关系数是0.9999,平均回收率100.1%,RSD为0.4%。结论该法简便、快速、准确度和灵敏度高,可作为氢氯噻嗪原料药中间体的质量控制方法。

3-氯-4-氨基-N-(5-甲基异噁唑-3-基)-苯磺酰胺的合成

以邻氯苯胺为原料,经过乙酰化、氯磺化、缩合及水解四步反应合成3-氯-4-氨基-N-(5-甲基异噁唑-3-基)-苯磺酰胺(SMZ-Cl),合成总收率达46%.SMZ-Cl的结构经IR,1HNMR,13CNMR和Ms证实.

3-氨基-4-氯-N-(3-氯-2-甲基苯基)苯甲酰胺的合成

以3-硝基-4-氟苯甲酸、3-氟-2-甲基苯胺为原料,经3步合成3-氨基-4-氯-N-(3-氯-2-甲基苯基)苯甲酰胺,该工艺条件温和,操作简单,适合工业化生产。并利用红外、质谱、液相、元素分析对产品进行了鉴定。

3-[(4-氨磺酰苯基)羟基亚甲基]-5-甲基-2-吲哚酮-1-羧酰胺类衍生物的合成及其生物活性

目的:研究3-[(4-氨磺酰苯基)羟基亚甲基]-5-甲基-2-吲哚酮-1-羧酰胺类衍生物的合成及其生物活性,寻找活性强、不良反应小的新型抗炎药物。方法:1-苯氧羰基-5-甲基-2-吲哚酮在4-N,N-二甲氨基吡啶(DMAP)作用下与对氨磺酰基苯甲酰氯反应,生成1-苯氧羰基-3-[(4-氨磺酰苯基)羟基亚甲基]-5-甲基-2-吲哚酮(Ⅲ1),再与相应的胺(氨)发生胺解反应,并经盐酸中和得到化合物Ⅲ2-9。结果:合成了9个未见文献报道的化合物Ⅲ1-9,其结构经IR、1HNMR和MS和元素分析确证。小鼠耳肿胀模型测试显示,6个目标化合物Ⅲ2,4,5,7-9具有明显的抗炎活性,角叉菜胶致大鼠足跖肿胀模型显示Ⅲ2,7,8具有一定的抗炎活性;所有受试目标化合物的胃肠道不良反应均显著小于阳性对照药双氯芬酸钠(P<0.05)和替尼达普钠(P<0.01),与CMC-Na无显著性差异(P>0.05)。结论:3-[(4-氨磺酰苯基)羟基亚甲基]-5-甲基-2-吲哚酮-1-羧酰胺类衍生物具有一定的抗炎活性,胃肠道不良反应小。

去乙酰酶抑制剂N-(2-氨苯基)-4-[N-(吡啶-3-甲氧羰基)氨甲基]苯甲酰胺的合成

以3 羟甲基吡啶为起始原料,采用碳酰二咪唑(CDI)法在0～10℃下搅拌反应,合成中间体4 [N (吡啶 3 甲氧羰基)氨甲基]苯甲酸(Ⅰ),收率为83 9%;然后与氯甲酸乙酯及三乙胺在0～10℃下搅拌反应,制得酸酐活性中间体(Ⅱ);它不经分离直接与邻苯二胺在室温条件下反应10h即得目标产物:N (2 氨苯基) 4 [N (吡啶 3 甲氧羰基)氨甲基]苯甲酰胺,经硅胶柱层析提纯后,收率为45 0%,总收率为37 8%,合成具有一定绿色化学特性;经质谱、核磁和红外等谱学方法鉴定了目标分子结构。

4-氯-3-吡啶磺酰胺工艺探讨

以 4 -羟基吡啶为起始原料 ,经磺化、氯化、氨解 3步反应制得 4 -氯 - 3-吡啶磺酰胺。磺化反应中讨论了时间及温度对反应的影响 ,后处理改进 ;氯化反应时间由 4小时缩短为 2 .5小时 ,后处理简化 ,总收率达到 4 1%。

呋喃磺草酮关键中间体的合成工艺研究

以2-氯-4-甲硫基-3-甲基苯乙酮(3)为原料,在钨酸钠催化条件下,经过氧化氢氧化得到2-氯-4-甲磺酰基-3-甲基苯乙酮(2),优化条件下收率达98.31%。2与次氯酸钠进行氯仿反应得到2-氯-4-甲磺酰基-3-甲基苯甲酸(1),优化条件下收率达95.25%。两步收率93.64%。化合物1、2、3均经氢谱确认结构。该制备方法清洁高效、收率较高、成本较低,工业化生产前景广阔。

吲达帕胺缓释片有关物质测定

目的建立两种高效液相色谱法测定吲达帕胺缓释片中的有关物质。方法方法一,Welch Ultimate C18柱(250 mm×4.6 mm,5μm);流动相:水∶乙腈∶2-丁醇∶三乙胺∶十二烷基硫酸钠溶液=(690∶310∶20∶10∶6)(用磷酸调节p H至3.0);检测波长240 nm,流速1.6 m L·min-1,柱温30℃,进样量20μL。方法二,Waters Symmetry Shield TM C18柱(150 mm×4.6 mm,5μm);流动相:乙腈-四氢呋喃-1.5 g·L-1三乙胺溶液(用磷酸调节p H至2.8)=(7∶20∶73);检测波长305 nm;柱温30℃,流速1.4 m L·min-1,进样量500μL。结果吲达帕胺与4-氯-3-氨磺酰胺苯甲酸、杂质B在方法一色谱条件下分离良好,4-氯-3-氨磺酰胺苯甲酸、杂质B检测限分别为0.05,0.052μg·m L-1;吲达帕胺与杂质A在方法二条件下分离良好,杂质A检测限为1.0 ng。结论建立的方法简便、准确,专属性好,灵敏度高,可用于测定吲达帕胺缓释片的有关物质。

阿佐塞米的合成

以 2 -氟 - 4 -氯苯甲酸为起始原料 ,经氨磺酰化、酰胺化、氰化、与 2 -噻吩甲胺缩合 ,最后与叠氮化钠和氯化铵进行 1,3-环加成合成阿佐塞米 ,总收率 2 2 %。

HPLC法测定复方替米沙坦片中的杂质含量

采用色谱柱Agilent ZORBAX Eclipse SB-C18柱(4.6mm×250mm,5μm),流动相为乙腈-0.05mol/L磷酸二氢钾缓冲液(用磷酸调pH至4.0),流速为1.0mL/min。检测波长为273nm,建立HPLC法测定复方替米沙坦片中有关物质4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺的含量。结论表明4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺在2-40μg/mL范围内线性关系良好(r=0.9994),方法平均回收率为98.7%。方法精密度为0.31%。本方法简便准确、灵敏度高、重复性好,可为评价复方替米沙坦片质量提供依据。

尼达尼布的合成新方法

以N-甲基-4-硝基苯胺作为起始原料,依次经氯乙酰化、取代及氢化还原反应制得关键中间体N-(4-氨基苯基)-甲基-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰胺(4);以4-氯-3-硝基苯甲酸为原料,依次经酯化、取代、氢化还原及环合反应制得6-甲氧羰基-2-吲哚酮(8);8与原苯甲酸三乙酯和乙酸酐经"一锅煮"反应制得中间体1-乙酰基-3-甲氧基(苯基)亚甲烯基-2-氧代吲哚环-6-羧酸甲酯(9);4和9进行取代反应的同时脱除保护,经"一锅煮"反应合成尼达尼布,总收率57.2%,其结构经~1H NMR,^(13)C NMR和MS(ESI)确证。

高效液相色谱法测定艾拉莫德起始原料中基因毒性杂质

建立了高效液相色谱法(HPLC)测定艾拉莫德起始原料2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮中基因毒性杂质4-氯-3-硝基苯甲醚、3-硝基-4-苯氧基苯甲醚含量的方法。用35%(体积分数)乙腈溶液于50℃水浴中超声溶解供试品,加入0.2%(体积分数)磷酸溶液,在冰水浴中析晶约30 min。取上清液过0.45μm滤膜,滤液供HPLC分析。以Wondasil C18色谱柱为固定相,以不同体积比的乙腈和0.01 mol·L^(-1)磷酸盐缓冲液(pH 9.0)的混合液为流动相进行梯度洗脱,用光电二极管阵列检测器在检测波长222 nm处检测2种目标物。结果显示:2种目标物的质量浓度均在0.03~0.60 mg·L^(-1)内与其对应的峰面积呈线性关系,检出限(3S/N)为9.97,10.04μg·L^(-1);对实际样品进行加标回收试验,所得回收率分别为94.5%~104%,89.0%~104%。对实际样品进行重复性(n=6)和中间精密度(n=12)试验,所得2种目标物测定值的相对标准偏差分别为3.2%,4.5%(重复性试验)和4.4%,6.2%(中间精密度试验)。

HPLC法测定呋塞米片中有关物质B

采用高效液相色谱法对呋塞米片中有关物质B(4-氯-5-氨磺酰邻氨苯甲酸)进行检测,以氰基柱ZORBAX Eclipse XDB-CN(150×4.6 mm 5μm)为色谱柱,检测波长为254 nm,水:四氢呋喃:冰醋酸(80∶19∶1)为流动相,柱温:35℃。结果,呋塞米与有关物质B(4-氯-5-氨磺酰邻氨苯甲酸)分离良好,该方法检测限为0.12μg/m L,有关物质B在1.0~12.0μg/m L浓度范围,线形关系良好(r=0.9998)。平均回收率为97.2%,RSD=2.3%。本方法简便、准确、重复性好,可提高呋塞米片的质量标准。