4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸的连续化合成研究

4-取代-1,2,5-噁二唑-3-甲酸作为重要的合成模块,在药物化学领域具有着重要价值。现有合成方法存在使用氧化剂(高锰酸钾、硝酸钠),容易产生爆炸隐患,反应难以控制,总收率低等问题。本文介绍了以3-环丙基-3-氧代-丙酸乙酯为原料,经一步反应制备3-环丙基异恶唑-5(4H)酮中间体,并以3-环丙基异恶唑-5(4H)酮为原料制备4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸的连续化合成方法,对部分关键连续化合成条件进行探究,确定R1反应模块最适停留时间为30 min,氢氧化钠溶液的通入流速为48 μL/min,R2反应模块最适温度为50℃,收率为45%。

环丙唑醇中间体1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-乙酮的合成

以对氯苯甲醛、烯丙基氯为原料,经过格氏反应、二氧化锰氧化反应和Simmons-smith反应生成中间体1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-乙酮(1),总收率为56.4%。产品和所有中间体经1H NMR确证。此路线采用的原料价廉易得,无特殊反应及操作要求,有较好的工业化应用前景。

1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-乙酮的合成

以对氯苯甲醛和烯丙基溴为原料,在锌粉存在下发生Barbier-Type反应,经Jones试剂氧化和Simmons-Smith反应得标题化合物,总收率55.8%。产品及所有中间体结构经1HNMR和LC-MS确证。

反-4-(反-4’-丙基环己基)-1-氯环己烷的新合成方法

以反-4-(反-4’-丙基环己基)环己基甲酸为起始原料,经Kochi反应得到纯度99%以上的液晶中间体反-4-(反-4’-丙基环己基)-1-氯环己烷,收率为75%。探讨了反-4-(反-4’-丙基环己基)环己烷及反-4-(反-4’-丙基环己基)环己烯副产物产生的原因,并对Kochi反应的机理进行了推测。

1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮合成的改进方法

改进了1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的合成方法。以2-(4-氯苯基)-3-环丙基丁腈为原料,在臭氧和氢氧化钠的作用下合成产物,优化条件为:m(水)∶m[2-(4-氯苯基)-3-环丙基丁腈]=12∶1,n(臭氧)∶n[2-(4-氯苯基)-3-环丙基丁腈]=1.6∶1.0,反应温度50℃,臭氧通入和氢氧化钠滴加时间为2 h,优化条件下,收率达80%。

CoCl2·6H2O协同NaBH4催化还原柠檬烯合成1-甲基-4-异丙基环己-1-烯

在常温条件下,以DMF为溶剂,通过CoCl2·6H2O协同NaBH4催化还原柠檬烯合成1-甲基-4-异丙基环己-1-烯,通过GC-MS对产物结构进行表征,并考察了反应时间、NaBH4与柠檬烯物质的量比对反应的影响。结果表明,CoCl2·6H2O协同NaBH4能够快速催化还原柠檬烯合成目标化合物1-甲基-4-异丙基环己-1-烯,副产物为1-甲基-4-异丙基环己-3-烯和顺-1,8-对孟烷等。当NaBH4与柠檬烯物质的量比为1∶1、反应时间为1.0 h时,柠檬烯的转化率可以达到100%,1-甲基-4-异丙基环己-1-烯的产率可以达到70%。

一种改进的Cham-Evans-Lam偶联反应在1-环丙基-4-碘-1H吡唑制备中的应用

Chan-Evans-Lam偶联反应在20世纪90年代被发现以来,经历了快速的发展。作为一种高效的构建碳-碳或碳-杂键的方法,目前已广泛地应用于各种底物中。本文提出了一种改进的Cham-Evans-Lam偶联反应在制备化工中间体1-环丙基-4-碘-1H吡唑中的应用,作为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂类药物的关键原料,1-环丙基-4-碘-1H吡唑的工业化生产的实现对此药研究具有重大意义,原合成方法反应条件苛刻,需在高温,持续通氧的条件下进行,工艺可重复性差,收率低,难以放大生产,并且存在着重大的安全风险。经改进后的方法反应条件温和,操作简便、安全,能够大量制备,产物收率能提高近20%,纯度可以达到98%以上。

2-(4-氯苯基)-2-(1-环丙基乙基)-环氧丙烷高效液相色谱定量分析方法的研究

叙述了采用高效液相色谱法,以甲醇–水(V/V,7/3)为流动相,C18柱和紫外检测器定量分析环丙唑醇的重要中间体2-(4-氯苯基)-2-(1-环丙基乙基)-环氧丙烷(简称"环氧")的含量。结果表明,中间体"环氧"的标准偏差为0.1212,变异系数为0.131%,平均回收率为99.53%,线性相关系数r环氧=0.9999。

反-4-(反-4'-正丙基环己基)-环己基乙烯的新法合成

以反-4-（反-4＇-丙基环己基）-1-氯环己烷和氯乙烯镁格式试剂为起始原料,经格氏偶联反应合成纯度99％以上的反-4-（反-4＇-正丙基环己基）-环己基乙烯.考察了不同催化剂、料比及反应温度对偶联反应的影响,并探讨了三氯化铁催化偶联反应的机理.实验表明,以三氯化铁为催化剂,当n[反-4-（反-4＇-丙基环己基）-1-氯环己烷]∶n（三氯化铁）∶n（氯乙烯镁）=0.1∶0.004 9∶0.2,反应温度为20～30℃时反应效果最佳.

怀菊花中1个新的没药烷型倍半萜

目的研究怀菊花Chrysanthemum morifolium的化学成分。方法采用硅胶、ODS、Sephadex LH-20以及半制备HPLC等方法进行分离纯化,根据波谱数据并结合文献对化合物结构进行鉴定。采用脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导小鼠巨噬细胞RAW264.7模型,以抑制炎性细胞因子一氧化氮(NO)的分泌为评价指标对分离得到的化合物进行体外抗炎活性评价。结果从怀菊花二氯甲烷提取物中分离得到7个化合物,分别为(6S,7R,10R)-没药烷-7-羟基-10,11-环氧-4-酮(1)、黑麦草内酯(2)、(4R)-1-甲基-4-(1-羟基异丙基)环己烯-6-酮(3)、2-甲氧基对苯二酚(4)、4-(3-羟丙基)苯酚(5)、5-(3-羟丙基)-2-甲氧基苯酚(6)、4-甲基苯酚(7)。结论化合物1为新的没药烷型倍半萜,命名为怀菊花没药烷A。除化合物2外,其余化合物均为首次从该属植物中分离得到。化合物1和3有显著NO抑制作用,其半数抑制浓度(median inhibition concentration,IC50)值分别为9.2、38.9μmol/L。

连翘的化学成分研究

目的对连翘Forsythia suspensa的化学成分进行研究。方法通过大孔吸附树脂、Sephadex LH-20、反相HPLC等多种色谱进行分离纯化,根据理化性质和波谱数据鉴定化合物结构。结果从连翘的50%乙醇提取物中分离得到了13个化合物,分别鉴定为毛柳苷(1)、连翘酯苷E(2)、quinolacetic acid(3)、黄瑞烷酮(4)、千里光内酯(5)、cleroindicin C(6)、4-羟基-4-异丙基-1-环己烯甲酸(7)、oleuropeic acid(8)、rel-(1S,2S,4S)-trihydroxy-p-menthane(9)、壬二酸(10)、2-羟基-丁二酸-4-内酯(11)、glochidioboside(12)、(+)-异落叶松脂醇-9-O-β-D-葡萄糖苷(13)。结论化合物5~13为从连翘属中首次分离得到。