一锅法制备1-吡啶基-3-哌啶-4-甲酸的合成研究

N杂环类分子是一类重要的医药切块分子,多用作多肽类医药分子的合成原料中间体。报道了一种N杂环类分子1-吡啶基-3-哌啶-4-甲酸新的合成方法。高压反应釜依次加入3-溴吡啶、4-哌啶甲酸乙酯、碳酸钾、N-甲基吡咯烷酮,反应釜密封好,升温至180℃,压力保持0.5MPa,液质监测反应,反应72h,原料反应完毕。将反应体系冷却至室温后抽滤,滤饼用甲醇打浆后再次抽滤,将滤液浓缩后再甲醇重结晶得黄色粉末,产率最高可达46%。该合成方法,碱性高压条件,一锅法得到目标化合物,极大地降低了工业成本,且后处理方法简单且收率高,具有工业化生产前景。

(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的合成工艺改进

目的优化(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的合成工艺。方法以S-(-)-α-甲基苄胺为原料,与乙醛酸乙酯反应得到[(S)-1-苯乙基亚胺基]乙酸乙酯,与异戊二烯进行环合后,再经不对称氢化和脱保护反应制得(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯。结果总收率从17.0%提高至47.6%。结论本工艺可有效地降低生产成本。

4-哌啶甲酸乙酯的合成

以异烟酸为起始原料,经酯化和氢化还原反应制得药物中间体4-哌啶甲酸乙酯。酯化、氢化和总收率分别为84.6%,87%,75.4%。催化剂Pd/C可重复使用10次。

(2R,4S)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的合成

以S-(-)-α-苯乙胺为原料,经一锅法制得1-(1-苄基)-6-乙氧羰基-4-甲基-3,4-二氢哌啶(3),收率58.7%。以10%Pd/C为催化剂,3经催化氢化脱苄合成了4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯(4),收率96%;4通过减压分馏得(2R,4S)-4,含量95%,其结构经1H NMR,IR和MS确证。

阿加曲班中间体(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯合成工艺研究

阿加曲班系合成的左旋精氨酸的哌啶羧酸衍生物,属于抗凝药,在文献研究的基础上,对阿加曲班中间体的合成工艺进行了优化,包括化合物4-甲基-2-哌啶甲酸盐酸盐、4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯、4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐、(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐及(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯等的制备。本文选用对甲苯磺酸代替L-酒石酸作为手性拆分试剂,并且对拆分得到的其他构型的4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯进行消旋回收。利用合理的反应条件,优化后的合成工艺,可节省原料,缩短反应时间,提高反应收率,为工业化生产提供实验依据。

4-(4-吗啉)哌啶盐酸盐的合成

4-甲酸乙酯哌啶与溴苄反应,再经酰胺化和氨化反应制得关键中间体4-氨基-1-苄基哌啶(5);5与2,2-二溴二乙醚经环化反应制得N-苄基-4-(4-吗啉)哌啶,再经成盐,加氢合成了4-(4-吗啉)哌啶盐酸盐(1,总收率24.9%),1的结构经1HNMR,IR和GC-MS确认。

4-氨基-4-甲基哌啶二对甲苯磺酸盐的合成

目的合成二肽基肽酶4抑制剂ABT-279和K-579的重要中间体4-氨基-4-甲基哌啶二对甲苯磺酸盐。方法以4-哌啶甲酸乙酯为原料,经N-Boc保护、烷基化、酰胺化、Hofmann降解和N-Boc脱保护5步反应,制备得4-氨基-4-甲基哌啶二对甲苯磺酸盐。结果 4-哌啶甲酸乙酯为原料合成目标化合物的总收率为49.5%。结论该合成路线具有收率高,成本低,操作简便等优点,适用于工业化生产。

阿加曲班关键中间体(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的合成新工艺

该文报道了新型凝血酶抑制剂阿加曲班关键中间体(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯(1)的合成新工艺。以4-甲基环己酮(2)为起始原料,与盐酸羟胺反应制得4-甲基环己酮肟(3),3在对甲苯磺酸/二氯化锌作用下经Beckmann重排生成5-甲基氮杂环庚-2-酮(4),4经溴化铜溴代得到3-溴-5-甲基氮杂环庚-2-酮(5),5经Favorski重排制得4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯(6),6经减压分馏获得反-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯(7),最后7经L-(+)-酒石酸拆分,得目标产品1,纯度99.58%,光学纯度99.13%,总收率约9%(以2计)。改进后的新工艺操作简便,生产过程更安全,适合工业化生产。

衍生化法分离(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯酒石酸盐手性异构体

目的建立衍生化法分离(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯酒石酸盐(MPFET)3种手性异构体。方法以2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖异硫氰酸酯(GITC)为柱前衍生化试剂,对MPFET手性异构体进行分离,并对衍生化条件进行优化。采用Venusil AQ C_(18)(250 mm×4.6 mm,5μm)色谱柱作为固定相进行分离、监测和定量。以0.01 mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调pH至3.6)-乙腈(60∶40)为流动相,体积流量1.5 mL/min进行等度洗脱,采用紫外检测器,检测波长266 nm;柱温30℃;进样量20μL。结果MPFET与2S,4S-异构体分离度为1.76。2S,4R-异构体的线性范围为1.500~8.999μg/mL,2R,4S-异构体的线性范围为0.2552~1.5310μg/mL,2S,4S-异构体的线性范围为0.2501~75.0000μg/mL,MPFET的线性范围为0.2501~600.1000μg/mL,回收率均在90%~108%内,RSD均不大于3.0%。结论柱前衍生化法分离MPFET中3种手性异构体,专属性强、准确度高、灵敏度高、重复性好,可用于MPFET手性异构体的分离和质量控制。

新型安眠药加波沙朵的合成

目的合成新型安眠药加波沙朵。方法以甘氨酸乙酯盐酸盐、氯化苄和γ-丁内酯为原料,合成N-苄基甘氨酸乙酯和4-溴丁酸乙酯,经环合得到N-苄基-3-氧代-4-甲酸乙酯哌啶盐酸盐,该盐经氢化、基团保护,再与羟胺反应环合得到3-羟基-6-甲酸乙酯-4,5,6,7-四氢异唑[5,4-c]吡啶,最后去保护得到目标产物。结果与结论中间体及产物结构经IR、1H-NMR和13C-NMR确认。