4-羟甲基吡啶二聚体和三聚体氢键结构性质的理论研究

运用密度泛函理论B3LYP方法和6-311++G**基函数研究了4-羟甲基吡啶二聚体和三聚体氢键结构性质.构型优化和频率计算分别得到4个和2个稳定的二聚体和三聚体氢键异构体.经基组重叠误差和零点振动能校正后,最稳定的二聚体和三聚体的相互作用能分别为-29.017和-61.142 kJ/mol.振动分析表明二聚体和三聚体存在典型的红移型氢键.热力学分析显示,298.15 K和标准压力下,二聚体和三聚体的形成是一个熵减小的非自发放热过程.

4-羟甲基吡啶的热力学性质

用精密自动绝热量热计测定了4-羟甲基吡啶在79～380K温区的摩尔热容.实验结果表明,该化合物在79～301K温区无相变和热异常现象发生,在301～331K,发生固-液相变,其熔化温度、摩尔熔化焓及摩尔熔化熵分别确定为:325.12K,11.78kJ·mol-1和36.23J·K-·1mol-1.根据热力学函数关系式,从热容值计算了4-羟甲基吡啶在80～380K温区以标准状态(298.15K)为基准的热力学函数值.用热重法(TG)对该化合物的热稳定性作进一步考察,从TG曲线上观察到该化合物在490K有最大的蒸发失重速率.

2,6-二甲基-4-羟甲基吡啶的合成

为了寻找一条合成2,6-二甲基-4-羟甲基吡啶的简单,经济的方法,本文以2,4,6-三甲基吡啶为原料,分别与间氯过氧苯甲酸、乙酸酐以及氢氧化钠经过3步反应,将原料从2,4,6-三甲基吡啶转变成相应的2,4,6-三甲基吡啶-N-氧化物、2,6-二甲基-4-羟甲基吡啶乙酸酯进而水解得到最终产物,总收率达51.2%。与文献合成方法相比,本法采用原料便宜,操作简单,收率高。

2-羟甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶的合成

以2,3,5-三甲吡啶为原料,经N-氧化、硝化、甲氧基取代、乙酰化、水解五步反应合成2-羟甲基-4-甲氧基-3,5- 二甲基吡啶,总收率达69.7％.

4-羟基吡啶-2,6-二甲酸二甲酯合成工艺研究

考察了以吡啶-2，6-二甲酸为原料，经酯化、吡啶环自由基亲核取代合成4-羟甲基吡啶-2，6-二甲酸二甲酯的工艺路线，并对吡啶-2，6-二甲酸二甲酯羟甲基化的反应工艺条件进行了优化。结果表明，将9．8g（44mmol）吡啶-2，6-二甲酸二甲酯溶于60mL 30％（V）硫酸和75mL甲醇混合溶液中，同时等速滴加40．8mL（400mmol）30％过氧化氢溶液和含15．2g（100mmol）硫酸亚铁的饱和溶液，反应温度控制在30～50℃，目标产物产率可达65．8％，经液相色谱测定产物的纯度大于98％，其结构经由核磁氢谱（^1H-NMR），红外分析（IR）和元素分析得以表征。

5-羟基奥美拉唑中间体的合成研究

以化合物1（2，3-二甲基-5-氯甲基吡啶-N-氧化物）为原料，经化合物1与硝酸在90℃下经硝化得到化合物2，化合物2与无水乙酸钠在95℃下发生亲核取代反应得到化合物3，化合物3在75℃下发生水解同时与甲醇钠反应得到化合物5（2，3-二甲基-5-羟甲基4甲氧基吡啶）共4步反应，最终成功合成目标化合物并进行表征确认。

TauN368和磷酸化α-synuclein在3种帕金森病动物模型脑区的表达

目的探讨3种不同帕金森病(Parkinson disease,PD)动物模型黑质、纹状体和海马中磷酸化α-synuclein(S129)[以下简称为p-α-syn(S129)]和天冬酰胺内切酶(asparagine endopeptidase,AEP)特异性切割产生的tauN368片段的表达水平。方法建立慢性1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四羟吡啶(MPTP)诱导的PD小鼠模型(n=10)、鱼藤酮诱导的小鼠PD模型(n=10)以及鱼藤酮诱导的大鼠PD模型(n=10)共3种模型,每种模型均设立对照组(n=10)。采用酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylase,TH)免疫染色评估不同PD动物模型黑质多巴胺能神经元损伤情况,采用Western blot方法检测各组动物中脑黑质、纹状体、海马p-α-syn(S129)和tauN368的表达。结果 3种PD动物模型中脑黑质致密部TH阳性神经元数目均较对照组明显减少,提示造模成功。Western blot检测结果显示,MPTP诱导的小鼠PD模型黑质、纹状体及海马tauN368表达均较对照组升高(P<0.05),黑质和海马p-α-syn(S129)表达无统计学差异(P>0.05);鱼藤酮诱导的小鼠PD模型黑质及纹状体p-α-syn(S129)和tauN368表达均较对照组增加(P<0.05),而海马p-α-syn(S129)和tauN368表达与对照组比较均未见统计学变化(P>0.05);鱼藤酮诱导的大鼠PD模型黑质、纹状体及海马p-α-syn (S129)表达较对照组增加(P<0.05),而黑质和海马tauN368的表达无统计学差异(P>0.05)。结论鱼藤酮诱导的小鼠PD模型黑质和纹状体同时存在tauN368和p-α-syn(S129)的差异性表达,提示该模型可能是研究PD发病中tauN368和α-synuclein相互作用机制的理想动物模型。

表没食子儿茶素没食子酸酯的多巴胺能神经元保护作用(英文)

目的研究绿茶多酚的主要单体成分表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)的多巴胺能神经元保护作用。方法利用1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四羟吡啶(MPTP)及其代谢产物1-甲基-4-苯基吡啶(MPP+)分别造成选择性多巴胺能神经元损伤动物模型和细胞模型,给予不同剂量EGCG,免疫组织化学染色方法标记酪氨酸羟化酶(TH)阳性细胞作为多巴胺能神经元标志,通过体视学方法观察不同剂量EGCG对阳性细胞数目的影响,同时利用膜抗原CD11b标记小胶质细胞,观察EGCG对小胶质细胞激活的作用。结果在MPP+诱导的原代培养中脑腹侧多巴胺能神经元损伤模型中, 预先给予EGCG 1μmol／L-100μmol／L可显著减轻MPP+诱导的多巴胺能神经元减少,保护率为22．2％～80．5％。在体情况下,1 mg／kg剂量EGCG腹腔注射对MPTP模型小鼠A9区TH免疫阳性细胞丢失的保护率为71．7％,对中脑区域总TH免疫阳性细胞数丢失的保护率为50．9％,5 mg／kg和10 mg／kg剂量组中脑各区域TH阳性神经元数量均较模型组高(P<0．05),同时,EGCG对MPTP所致的中脑部位小胶质细胞的激活具有抑制效应。结论本研究结果提示EGCG 在一定剂量范围内对多巴胺能神经元具有显著的保护作用,具有潜在治疗帕金森病的价值,EGCG对多巴胺能神经元的在体保护作用可能与其抑制小胶质细胞的激活密切相关。