4-苄氧基-1H-吲唑的合成新方法

以2-甲基-3-硝基苯酚(I)为原料,先后经过加氢还原、乙酰化、亲核取代、关环及胺解反应,合成了4-苄氧基-1H-吲唑(VI),总的收率为76.3%,所得目标化合物采用FTIR、1H NMR及ESI-MS进行结构表征.研究了4-苄氧基-1-乙酰基-吲唑(Ⅴ)的合成工艺,结果表明,当亚硝酸异戊酯与N-(3-苄氧基-2-甲基苯基)乙酰胺(Ⅳ)的体积比为1.6∶1,反应温度为90℃,反应时间为16 h时,收率可达87.1%.该合成方法具有操作简单、收率高的优势.

5-苄氧基-2-(4-苄氧基苯基)-3-甲基-1H-吲哚的合成研究

以4-硝基苯酚、1-(4-羟基苯基)-1-丙酮为起始原料,经过羟基保护、还原、溴代、BischlerM觟hlau吲哚合成法等反应合成了5-苄氧基-2-(4-苄氧基苯基)-3-甲基-1H-吲哚。该路线原料廉价易得、操作简单、副反应少,收率接近50%,具有较好的应用前景。

2-苄硫基-5,7-二甲氧基-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶的合成研究

2-苄硫基-5,7-二甲氧基-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶(Ⅲ)是磺草唑胺(metosulam)及1,2,4-三唑[1,5-a]嘧啶醚类超高效除草剂的重要中间体.由5-氨基-3-苄硫基-1,2,4-三唑(Ⅰ)为起始原料,经环合、氯代一步反应制得2-苄硫基-5,7-二氯-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶(Ⅱ).优化试验发现90℃、丙二酸与(Ⅰ)摩尔比为1.1∶1、反应20 h时收率达85%以上.(Ⅱ)与甲醇钠进行置换反应制得(Ⅲ),对反应温度和物料配比进行了优化试验,发现25℃、甲醇钠与(Ⅱ)的摩尔比为5∶1时收率达到90%以上.中间体(Ⅱ)、(Ⅲ)的结构经1H-NMR、MSI、R确证.该方法原料易得、操作简便,总收率较高.

实验筛选分离对氰基苄氯与1-(4-氰基苄基)-1H-1,2,4-三氮唑两种化合物的溶剂

为筛选分离对氰基苄氯和1-(4-氰基苄基)-1H-1,2,4-三氮唑较好的溶剂,采用静态平衡法测定了两种化合物在不同溶剂中的溶解度数据,为工业结晶分离工艺设计提供了基础数据。由分离系数的大小选出较好的溶剂,依次为乙酸乙酯、异丙醚和四氯化碳。采用λ-h方程对两种化合物在乙酸乙酯、异丙醚和四氯化碳溶剂中的溶解度数据进行了关联,计算值与实验值的平均相对偏差<5.6%,拟合效果良好。

9,9-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-9H-吡啶并[1,2-a]吲哚高氯酸盐的微波合成及晶体结构

利用2,3,3-三甲基-3H-吲哚高氯酸盐、1-苯基-3-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮与哌啶在微波辐射条件下合成了9,9-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-9H-吡啶并[1,2-a]吲哚高氯酸盐,在甲醇中培养出单晶,通过X射线单晶结构分析法测定分子结构和晶体结构,晶体属于正交晶系,Pca21空间群,晶胞参数为:a=2.7923(6)nm,b=0.92126(17)nm,c=1.8345(4)nm,V=4.7190(16)nm3,Dc=1.345g/cm3,μ=0.201mm-1,F(000)=2000,Z=8,R1=0.0566,wR2=0.1320.

4-{[3-(三甲氧基硅烷基)丙氧基]甲基}-1H-1,2,3-三氮唑的合成

以特戊酸氯甲酯为原料,经过叠氮取代、环加成和威廉森合成反应,制得一种新型可传导质子的单体4-{[3-(三甲氧基硅烷基)丙氧基]甲基}-1H-1,2,3-三氮唑(Ⅲ)。采用正交实验设计和单因素实验考察了反应温度、反应时间、反应物料摩尔比和催化剂用量等因素对收率的影响,合成特戊酸叠氮甲酯(Ⅰ)的最佳工艺条件:n(叠氮钠)∶n(特戊酸氯甲酯)=1.5∶1,反应时间20 h,反应温度78℃;合成[4-(羟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-特戊酸甲酯(Ⅱ)的最佳工艺条件:n(丙炔醇)∶n(Ⅰ)=1.3∶1,反应温度50℃,反应时间24 h,n(CuSO4.5H2O)∶n(抗坏血酸)∶n(Ⅰ)=0.02∶0.1∶1,在该条件下目标产物收率为63.9%。用FTIR、1HNMR和13CNMR对产物的结构进行了表征。

1-[2-(2,4-二氯苯基)-4-酰氧基甲基-1,3-二氧戊环-2-基]甲基-1H-1,2,4-三氮唑的合成及生物活性

2, 4 二氯苯乙酮经溴化得ω 溴 2, 4 二氯苯乙酮,该化合物与丙三醇反应并脱水得 2 (2, 4 二氯苯基 ) 2 溴甲基 4 羟甲基 1, 3 二氧戊环,再在常温下与苯甲酰氯反应合成 2 (2, 4 二氯苯基) 2 溴甲基 4 苯甲酰氧基甲基 1, 3 二氧戊环,然后在 130℃与 1H 1, 2, 4 三唑钠反应 36h,所得产物经水解得 1 [2 (2, 4 二氯苯基 ) 4 羟甲基 1, 3 二氧戊环 2 基]甲基 1H 1, 2, 4 三氮唑,再在室温以吡啶作缚酸剂,与甲磺酰氯反应 20h,合成 1 [2 (2, 4 二氯苯基) 4 甲磺酰氧基甲基 1, 3 二氧戊环 2 基]甲基 1H 1, 2, 4 三氮唑,最后与各类羧酸的钾盐反应,合成了 10种 1 [2 (2, 4 二氯苯基 ) 4 酰氧基甲基 1, 3 二氧戊环 2 基 ]甲基 1H 1, 2, 4 三氮唑类化合物。产物的结构经GC MS、IR证实。对目标产物进行了杀菌活性测定,结果表明,各化合物均具有不同程度的生物活性,其中: 1 [2 (2, 4 二氯苯基) 4 (α 甲基苯乙酰氧基)甲基 1, 3 二氧戊环 2 基]甲基 1H 1, 2, 4 三氮唑对水稻稻瘟病菌和油菜菌核病菌的抑制率,分别达到 92 1%与 95 6%,对小麦赤霉病菌和瓜类灰霉病菌的抑制率达到 80%以上;1 [2 (2, 4 二氯苯基) 4 对氟苯甲酰氧基甲基 1, 3 二氧戊环 2 基 ]甲基 1H 1, 2, 4 三氮唑对水稻稻瘟病菌和油菜菌核病菌的抑制率分别为

1-[2-(2,4-二氯苯基)-4-烃氧基甲基-1,3-二氧戊环-2-基]甲基-1H-1,2,4-三氮唑类化合物的合成及杀菌活性研究

2,4-二氯苯乙酮经溴化得ω-溴-2,4-二氯苯乙酮,该化合物与丙三醇在对甲基苯磺酸催化下脱水,得2-(2,4-二氯苯基)-2-溴甲基-4-羟甲基-1,3-二氧戊环,该中间体与苯甲酰氯在常温下反应,合成了2-(2,4-二氯苯基)-2-溴甲基-4-苯甲酰氧基甲基-1,3-二氧戊环,然后与三氮唑钠盐在130℃反应36 h,之后在碱性条件下水解,获得1-[2-(2,4-二氯苯基)-4-羟甲基-1,3-二氧戊环-2-基]甲基-1H-1,2,4-三氮唑,再以吡啶为缚酸剂继续与甲磺酰氯反应,合成了1-[2-(2,4-二氯苯基)-4-甲磺酰氧基甲基-1,3-二氧戊环-2-基]甲基-1H-1,2,4-三氮唑,最后在碱性条件下,与12个不同结构的酚缩合成标题化合物1-[2-(2,4-二氯苯基)-4-烃氧基甲基-1,3-二氧戊环-2-基]甲基-1H-1,2,4-三氮唑。标题化合物的结构用GC-MS、FTIR进行了表证。生物活性实验结果表明,12个标题化合物对水稻稻瘟病菌的抑菌率均在88.0%以上,其中,1-[2-(2,4-二氯苯基)-4-间甲基苯氧基甲基-1,3-二氧戊环-2-基]甲基-1H-1,2,4-三氮唑达100%。1-[2-(2,4-二氯苯基)-4-苯氧基甲基-1,3-二氧戊环-2-基]甲基-1H-1,2,4-三氮唑和1-[2-(2,4-二氯苯基)-4-对硝基苯氧基甲基-1,3-二氧戊环-2-基]甲基-1H-1,2,4-三氮唑对油菜菌核病菌的抑菌率分别为100%和97.8%;1-[2-(2,4-二氯苯基)-4-间甲基苯氧基甲基-1,3-二氧戊环-2-基]甲基-1H-1,2,4-三氮唑对小麦赤霉病菌的抑制活性为91.2%。

4-{[3-(三甲氧基硅烷基)丙氧基]甲基}-1H-1,2,3-三氮唑的合成和表征

以氯化苄为原料,通过叠氮取代生成苄基叠氮(Ⅰ),然后利用点击化学法合成1-苄基-3-羟甲基-1H-1,2,3-三氮唑(Ⅱ),其次利用威廉森反应将(Ⅱ)接枝在γ-氯丙基三甲氧基硅烷上得到1-苄基-4-{[3-(三甲氧基硅烷基)丙氧基]甲基}-1,2,3-三氮唑(Ⅲ),最后脱除苄基得到4-{[3-(三甲氧基硅烷基)丙氧基]甲基}-1H-1,2,3-三氮唑(Ⅳ),可用于制备燃料电池质子交换膜。用FT-IR、1H-NMR以及13C-NMR对产物的结构进行了表征,结果证实了合成路线的可行性。采用单因素实验和正交试验考察了反应温度、反应时间、反应物料物质的量比和催化剂用量等,在最佳工艺条件下得到每一步反应的平均收率分别为83.89%、92.60%、90.56%、71.39%。

4-[1,2,4]三氮唑-1-基甲基苯腈的合成

改进4-[1,2,4]三氮唑-1-基甲基苯腈的合成方法,以价廉易得的对氰基氯苄代替对氰基溴苄,研究对氰基氯苄与1H-[1,2,4]三氮唑的N-烃基化反应及合成4-[1,2,4]三氮唑-1-基甲基苯腈的工艺条件.实验所选用的最佳工艺条件:对氰基氯苄为0.03 mol,1H-[1,2,4]三氮唑用量为0.045 mol,乙腈溶剂为20 mL,混合碱(无水碳酸钾和氢氧化钾的量比为1∶1)的总用量为0.03 mol,反应温度为70℃,反应时间为5 h,在此条件下,4-[1,2,4]三氮唑-1-基甲基苯腈的收率可达76%.

5-溴-3-甲基-1H-吲唑的合成

4-溴氟苯(2)首先与二异丙基氨基锂、醋酐反应得到1-(5-溴-2-氟苯基)乙酮(3),3再与水合肼反应得到5-溴-3-甲基-1 H-吲唑(1),质量分数为99.5%,以化合物2计反应总收率70.7%。其中2与二异丙基氨基锂、醋酐反应合成3的方法未见文献报道。该合成工艺具有原料价廉易得、反应步骤短、反应总收率高、产品质量好等优点,已实现中试生产。

新型胰岛素增敏剂2-甲基-1(-4-氯苯甲酰基)-5-苄氧基-1H-吲哚-3-乙酸在大鼠体内的药动学研究

目的:研究新型胰岛素增敏剂2-甲基-1(-4-氯苯甲酰基)-5-苄氧基-1H-吲哚-3-乙酸(GY3)在大鼠体内的药动学特征。方法:采用反相高效液相色谱法,检测8只大鼠灌胃给予GY3溶液45mg/kg后0.25、0.5、1.5、2.5、4.0、5.0、7.0、9.0、12.0、16.0、20.0、24.0、28.0、36.0h的血药浓度,用DAS2.0药动学软件计算其药动学参数。色谱条件:色谱柱为ShimadzuC18,流动相为甲醇-0.1%磷酸(76∶24),流速为1ml/min,检测波长为253nm,柱温为25℃,进样量为20μl。结果:GY3检测质量浓度的线性范围为5.0～160.0μg/m(lr=0.9996),绝对回收率为96.96%～100.22%。药动学参数tmax为(2.75±2.32)h、cmax为(22.34±9.61)μg/ml、AUC0-∞为(187.85±115.08)μg·h/ml、t1/2β为(6.99±0.99)h。结论:GY3在大鼠体内的药-时曲线特征符合血管外给药一级吸收二室模型。

新精神活性物质4F-MDMB-BUTINACA在斑马鱼体内的代谢

目的通过建立斑马鱼模型研究合成大麻素2-[1-(4-氟丁基)-1H-吲唑-3-甲酰氨基]-3,3-二甲基丁酸甲酯(4F-MDMB-BUTINACA)的体内代谢转化途径。方法将6条成年斑马鱼随机分为空白对照组和实验组,每组3条。实验组斑马鱼在4F-MDMB-BUTINACA(1μg/mL)药液中暴露染毒24h后转移到清水中清洗3次,进行样品前处理,待仪器分析。空白对照组斑马鱼不暴露于4F-MDMB-BUTINACA。采用液相色谱-高分辨质谱技术结合Mass Frontier软件对4F-MDMB-BUTINACA及其代谢产物进行质谱解析和结构分析。结果斑马鱼体内共检测到4F-MDMB-BUTINACA的26个代谢产物,包括18个Ⅰ相代谢产物以及8个Ⅱ相代谢产物。4F-MDMB-BUTINACA在斑马鱼体内的Ⅰ相代谢途径主要包括酯水解、脱烷基化、氧化脱氟和羟基化,葡萄糖醛酸结合反应是主要的Ⅱ相代谢转化途径。结论酯水解代谢产物Md24和酯水解脱氢代谢产物Md25被推荐为4F-MDMB-BUTINACA滥用的良好生物标志物。

7α-甲氧头孢菌素关键中间体7-MAC的合成

以7-氨基-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(7-DAMC)为原料经缩合和甲氧基化等一系列反应制备得到甲氧头孢关键中间体7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(7-MAC)。实验结果表明合成中间体7-对甲苯硫亚氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧基酸二苯甲酯(7-DTMC)的较佳条件为:n(7-DAMC)∶n(TSC)∶n(环氧丙烷)=1∶3.5∶40,反应时间为3h,反应温度为30℃;产品7-MAC的较佳合成条件为:n(甲醇)∶n(无水AlCl3)∶n(PPh3)∶n(7-DTMC)=230∶1.5∶2∶1,反应温度25℃,PPh3插入反应时间15h,甲氧基化反应时间5h,收率54.17%,HPLC纯度99.15%。产品结构均经1H-NMR和IR表征认证。

甲氧头孢菌素中间体7-AMCA的合成工艺优化

7β-氨基-3-（1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸（7-AMCA）是合成甲氧头孢菌素关键中间体7β-氨基-7α-甲氧基-3-（1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯（7-MAC）的重要中间体。采用7-氨基头孢霉烷酸（7-ACA）和1-甲基-1H-1，2，3，4-四唑-5-硫醇（5-MMT）为原料，以乙酸为溶剂，甲磺酸为催化剂，经亲核取代制备得到7-AMCA。本文主要探讨了物料配比、催化剂用量、反应时间和温度等因素对反应的影响，并通过二次回归建立了数学模型，确定了合成7-AMCA的最佳工艺条件。在此基础上合成的产品收率高达93．24％，HPLC纯度98．76％。产品结构经^1H NMR和IR表征确认。

回归正交优化头孢菌素中间体7-DTMC合成工艺

7-对甲苯硫亚氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧基酸二苯甲酯(7-DTMC)是合成甲氧头孢菌素关键中间体7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(7-MAC)的重要中间体。采用7β-氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯酯(7-DAMC)为原料,以对甲基苯硫氯(TSC)为氨基保护试剂,二氯甲烷为溶剂,1,2-环氧丙烷为催化剂和4分子筛为脱水剂剂反应制备得到7-DTMC。本文主要探讨了反应温度、反应时间、物料配比、催化剂用量等因素对反应的影响,并通过二次回归建立了数学模型,确定了合成7-DTMC的最佳工艺条件。在此基础上合成的产品收率89.71%,HPLC纯度99.34%。产品结构经1H-NMR和FT-IR表征确认。

新型含吲唑环嘧啶衍生物的合成

以6-硝基-1H-吲唑为原料,经氮原子甲基化、催化氢化还原、亲核取代以及烷基化反应制得关键中间体N-(2'-氯嘧啶-4'-基)-N,1-二甲基-1H-吲唑-6-胺(5);5与芳香胺进行亲核取代反应合成了一系列新型取代氨基嘧啶衍生物———N-(2'-取代氨基嘧啶-4'-基)-N,1-二甲基-1H-吲唑-6-胺,其结构经1H NMR和MS表征。

改进HPLC法测定吲哚美辛肠溶片中的有关物质

目的：改进高效液相色谱法测定吲哚美辛肠溶片中2-甲基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸（以下简称杂质I）和4．氯苯甲酸（以下简称杂质Ⅱ）的含量。方法：色谱柱为PhenomenexPhenyl．Hexyl，流动相为10g／L醋酸溶液．乙腈（梯度洗脱），流速为1．0ml/min，检测波长为254nm，柱温为40℃，进样量为20μl。结果：杂质Ⅰ和杂质Ⅱ的检测质量浓度线性范围分别为0.2622～5．2430、0．2525～5．0500μg／ml（r均为0．9998）；定量限分别为1．12、0．48ng，检测限分别为0.340、0．146ng；精密度、稳定性、重复性试验的RSD〈2％；杂质Ⅰ和杂质Ⅱ的加样回收率分别为99．71％～100．52％（RSD：0．28％。n=9）、100．84％～102．14％（RSD=0．47％，n=9）。结论：该方法准确、快速，可用于吲哚美辛肠溶片中杂质Ⅰ和杂质Ⅱ的含量测定。

埃索美拉唑镁的合成工艺研究

该文以5-甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑和2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐为原料,依次经过亲核缩合反应、不对称催化氧化、成盐与离子交换及精制等步骤合成出符合《美国药典》要求的埃索美拉唑镁原药。该反应路线简单,适宜工业化生产。