EGFR和4-苯胺喹唑啉类抑制剂之间相互作用模式的研究

采用分子动力学和MM PBSA相结合的方法预测了表皮生长因子受体和 4 苯胺喹唑啉类抑制剂的相互作用模式 .在分子动力学采样的基础上 ,采用MM PBSA的方法分别预测了四种可能结合模式下表皮生长因子受体和 4 苯胺喹唑啉类抑制剂间的结合自由能 .在MM PBSA计算中 ,受体和抑制剂之间的非键相互作用能采用分子力学(MM)的方法得到 ;溶剂效应中极性部分对自由能的贡献通过解Possion Boltzmanne (PB)方程的方法得到 ;溶液效应中非极性部分对自由能的贡献则通过分子表面积计算 (SA)的方法得到 .计算表明 ,在四种结合模式下 ,表皮生长因子受体和 4 苯胺喹唑啉类抑制剂之间的结合自由能有较大的差别 .在最佳的相互作用模式中 ,抑制剂的苯胺部分位于活性口袋的底部 ,能够与受体残基的非极性侧链产生很强的范德华和疏水相互作用 .抑制剂喹唑啉环上的N(1)原子能够和Met 76 9上的NH形成稳定的氢键 ,而抑制剂上的N(3)原子则和周围的一个水分子形成氢键 .同时 ,抑制剂双环上的取代基团也能和活性口袋外部的部分残基形成一定的范德华和疏水相互作用 .

1,3-二(4-苯胺)金刚烷的合成

以1-金刚烷醇与乙酰苯胺为原料,在浓硫酸介质中室温下发生傅克烷基化反应,合成得到1,3-二(4-乙酰氨基苯基)金刚烷,然后将其水解合成了1,3-二(4-苯胺)金刚烷,合计收率为64%,产物结构经红外光谱、1H和13C核磁共振谱表征.该方法产率较高,大大方便了1,3-金刚烷二芳基衍生物的合成.

防老剂N-(4-苯胺基苯基)-甲基丙烯酰胺的制备及其在天然橡胶中的应用

用甲基丙烯酰氯和对氨基二苯胺制备了反应性非迁移防老剂N-(4-苯胺基苯基)-甲基丙烯酰胺(NAPM),用红外光谱对其进行了表征,研究了其用于天然橡胶(NR)时硫化胶的物理机械性能和耐老化性能,并与防老剂4010 NA和4020进行了比较。扫描电镜和透射电镜分析结果表明,添加NAPM的NR硫化胶表面呈现一种网状结构,提高了NAPM在NR中的稳定性。NR硫化胶在70℃老化48 h后,NAPM的老化系数(K)与4010 NA和4020相差甚微;老化时间延长24 h后其K值明显高于4010 NA和4020,K(4020)/K(4010 NA)仅增加了3.09%,而K(NAPM)/K(4010 NA)却增加了14.21%,表明添加NAPM的NR硫化胶的耐老化性能明显优于添加4010 NA和4020的NR硫化胶。

锌粉还原法制备2,5-二甲氧基-4-苯胺的研究

采用乙醇和水的混合溶液为介质,用锌粉还原2,5-二甲氧基-4-氯硝基苯制备中间体2,5-二甲氧基-4-氯苯胺．最佳反应条件如下:2,5-二甲氧基-4-氯硝基苯与锌粉的摩尔比为1:4;2,5-二甲氧基-4-氯硝基苯与冰醋酸的摩尔比为1:0．1;混合溶剂中乙醇和水的体积比为3:2;以氯化铵为电解质, 2,5-二甲氧基-4-氯硝基苯与氯化铵的摩尔比为1:0.06．在此反应条件下得到的还原产物收率可达 91．45％、熔点为116-117℃、胺基值为97．33％．

基于MFCC方法计算表皮生长因子受体与4-苯胺基喹唑啉结合的量子力学机制

基于最近发展的分子碎片共轭帽(molecular fractionation with conjugate caps,MFCC)方法,表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)与其抑制剂的相互作用能得以用完整的量子力学来计算,主要包括上市的Iressa[第一代美国食品及药物管理局(Food and Drug Administration,FDA)通过的药物]和4-苯胺基喹唑啉类抑制剂Tarceva(已上市)、CI-1033与EKI-785。对EGFR的完整体系(超过5 000个原子)与4-苯胺基喹唑啉类抑制剂之间的结合作用采用了量子力学计算方法。结合体系的量子能量计算,用Hartree-Fock与密度泛函理论(density functional theory,DFT)2种方法,EGFR与Tarceva之间的相互作用能基于它们两者复合物的晶体结构得到,而其他抑制剂与EGFR的相互作用能则通过分子对接软件预测的构型进行计算。利用MFCC方法,获得了量子相互作用能谱,清楚地给出了EGFR每个氨基酸片段与4-苯胺基喹唑啉类抑制剂之间的单个相互作用能。量子研究发现,4-苯胺基喹唑啉类抑制剂与EGFR的结合通过1个氢键和静电相互作用。Iressa、Tarceva、CI-1033、EKI-785与EGFR的结合能计算值分别为-40.23、-53.09、-33.92、-31.47kcal/mol(1cal=4.184J)。研究表明,Tarceva比第一代FDA通过的药物Iressa有更强的结合能力,而CI-1033、EKI-785则表现出一般的结合作用,另外,与MFCC计算的相互作用能谱相比,有一些相互作用在力场作用能谱中被明显高估。

1-苄基-4-甲氧羰基-4-苯胺基哌啶的微波合成研究

1-苄基-4-甲氧羰基-4-苯胺基哌啶是合成芬太尼类化合物的重要中间体,本文采用微波辐射技术,合成了1-苄基-4-甲氧羰基-4-苯胺基哌啶.利用正交实验设计法对影响收率诸因素进行了考察,确定了最佳反应条件:辐射温度为120℃、辐射时间为1.5 h、辐射功率为30 W,反应时间从常规加热反应的36 h缩短到了1.5 h,降低了反应的危险性同时,提高了反应收率.

N-(4-苯胺基苯基)马来酰亚胺接枝交联聚乙烯的绝缘性能研究

将抗氧化剂N-(4-苯胺基苯基)马来酰亚胺(MC)接枝到交联聚乙烯大分子链上,研究了接枝交联聚乙烯在不同温度下的空间电荷特性和直流击穿强度。红外光谱结果表明,马来酰亚胺基团中的C=C在反应过程中被消耗,抗氧化剂MC分子通过自由基加成反应接枝到交联聚乙烯(XLPE)的大分子链上;凝胶含量和热伸长率测定结果表明,抗氧化剂MC的接枝改性能略微提高交联聚乙烯的凝胶含量,降低热伸长率,说明交联程度略有提高;绝缘性能测定结果表明,抗氧化剂MC接枝改性能有效抑制空间电荷积累和电场畸变,提高直流击穿强度,尤其是高温击穿强度。抗氧化剂MC的极性基团锚定在XLPE大分子链上,引入了不可移动的致密深阱,可以捕获和散射载流子,从而降低电荷密度,限制电荷迁移。

4-氟苯胺分子在激发和电离过程中分子结构和简谐振动的变化研究

文章利用密度泛函理论B3LYP/6-31G的方法对4-氟苯胺(4-FA)在分子激发和电离过程中的激发能、电离能、几何构型和简谐振动进行研究。计算得到4-FA分子的第一电子激发能为34804cm^(-1),绝热电离能为59635cm^(-1).通过分析4-FA分子在激发和电离过程中苯环与取代基NH_(2)和F之间的键长和键角的变化可以发现,由于F原子的吸电子效应和NH_(2)的斥电子效应改变了苯环上的电子云分布,在激发时苯环发生了扩张,并且激发和电离过程中键长的变化以C1和C4为轴具有一定的对称性。通过分析激发和电离过程中同一简谐振动模式对应的振动频率值的变化情况,可以看到无论在激发还是在电离过程中,4-FA分子平面外简谐振动受到的影响较大,而平面内弯曲和平面内伸缩振动受到的影响较小。

2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺的连续流合成工艺

2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺是一种可用于制备染料和农药等的重要中间体,尤其在农药领域应用广泛。以4-三氟甲基苯胺为起始原料,使用G1微通道反应器构建预热、氧氯化、降温工艺连续合成2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺。考察了各工段温度、系统压力、物料流速和用量等工艺参数对反应的影响。优化条件下,反应收率可达83.0%,产品含量99.0%。该合成工艺利用微通道反应器良好的传质传热性能不仅保证了工艺体系安全,也提高了生产效率,为工业化技术的更新迭代提供了基础。

气相色谱法测定3-氟-4-吗啉基苯胺中吗啉的含量

采用气相色谱法测定3-氟-4-吗啉基苯胺中吗啉的含量。具体方法:色谱柱:以5%苯基,95%二甲基聚硅氧烷为固定相的毛细管柱;载气:氦气;流速:2 mL/min;柱温条件:起始柱温40℃,维持时间2 min,以11℃/min速率升温至120℃,以33℃/min速率升温至250℃,维持3 min;进样口温度:200℃;FID检测器温度:240℃;分流比:10∶1;进样量:1μL。经方法学验证,方法专属性强,准确度及灵敏度较高,可用于3-氟-4-吗啉基苯胺中吗啉的含量测定。

中间体2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸的新合成方法

探索中间体2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸的新合成方法。从4-氟苯胺出发,经过盐酸-双氧水体系氯化、重氮化、氰化、硝化-水解串联反应共4步得到2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸,纯度96.2%,总收率59.2%。新合成方法原材料易得、条件温和,具有工业化应用前景。

有机化学实验设计:3-乙氧基-4-癸氧基乙酰苯胺的制备

有机化学实验是高等院校化学、化工等专业中重要课程,主要是通过实验让学生更好的理解并掌握有机化学专业知识,提高学生学习的兴趣和及其操作技能,将理论知识运用于解决实际。本文通过邻苯二酚的烷基化、硝化、亲核取代、硝基还原等反应设计了3-乙氧基-4-癸氧基乙酰苯胺的制备实验,实验过程主要涉及薄层层析法、减压过滤、蒸馏、重结晶等基础有机化学实验操作技能,不仅可以加深学生专业知识和反应机理的理解,还能增强学生的科研能力,实验内容可以作为有机化学方向的创新实验开设。

1-羟基-4-对甲苯胺基蒽醌富集(7)^Li的研究

(7)^Li由于其中子反应截面较小,可以用作核工业中的中和剂、载热剂,其自然丰度为92.5%,为达到核工业应用需要的丰度(99.99%),必然要进行(7)^Li的富集。β-双酮及其衍生物为常见的具有富集(7)^Li效应的螯合剂。以含有季铵盐和1-羟基-4-对甲苯胺基蒽醌的苯甲醚溶液作为有机相,碱性锂盐溶液作为水相,两相振荡混合得到富集(7)^Li的沉淀,并对其分离性能进行考察。研究发现随着少量季铵盐的引入,在高碱性的条件下螯合剂利用率以及沉淀相(7)^Li丰度得到了很大的提升。还优化了反应条件,计算了同位素交换的热力学参数。

4-羟基水杨酰苯胺对T淋巴细胞白血病肿瘤增殖与凋亡的影响

目的:研究4-羟基水杨酰苯胺(4-hydroxysalicylaniline,HDS)对T淋巴细胞白血病细胞Jurkat和Hut-78的抑制效果及其机制。方法:体外实验中,梯度浓度的HDS处理Jurkat和Hut-78细胞后,以CCK-8和克隆形成实验检测细胞增殖状况;用细胞流式术检测细胞周期变化,通过Western blot检测周期相关蛋白的表达水平;用细胞流式术检测细胞凋亡水平,通过Western blot检测凋亡相关蛋白的表达水平;以γ-H2AX免疫荧光染色检测DNA损伤状况,并通过Western blot检测DNA损伤相关蛋白的表达水平。体内实验中,通过皮下注射Jurkat细胞构建小鼠肿瘤模型,处理组腹腔注射HDS,对照组给予等量溶剂,记录小鼠体重与肿瘤体积变化,13 d后,取肿瘤组织,通过HE染色观察组织形态,并通过Ki67和γ-H2AX的免疫组织化学染色,分析药物对肿瘤组织增殖与DNA损伤的影响。结果:在体内和体外,证明了HDS可通过诱导Jurkat和Hut-78细胞S期细胞周期阻滞与凋亡,并且通过CHK1/CHK2信号通路的磷酸化激活,加重DNA损伤,抑制T淋巴细胞白血病肿瘤,但HDS对小鼠无明显毒性。结论:HDS可作为潜在的抗T淋巴细胞白血病药物,可抑制细胞周期,诱导细胞凋亡,并通过CHK1/CHK2信号通路影响DNA损伤修复过程。

液相色谱-串联质谱法同时测定人血清与尿液中伏立诺他及其代谢物4-苯胺基-4-氧代丁酸的浓度

目的分别建立人血清和尿液中液相色谱-串联质谱法同时测定伏立诺他及其代谢物4-苯胺基-4-氧代丁酸(M2)的方法。方法血清样品经甲醇沉淀蛋白后取上清液进样分析,以Amethyst C_(18)-P(150mm×2.1mm,5μm)为分析柱,流动相为2%的甲酸(含5mmol·L^(-1)醋酸铵水溶液)-甲醇(55:45,V/V);尿液样品以流动相稀释后进样分析,以Hedera ODS-2(150mm×2.1mm,5μm)为分析柱,流动相为2%的甲酸(含30mmol·L^(-1)醋酸铵水溶液)-甲醇(55:45,V/V)。质谱采用气动辅助电喷雾离子化和正离子多反应监测,定量分析的反应离子对分别为m/z 265.2→232.2(伏立诺他)、m/z 194.1→176.1(M2)和m/z 180.1→110.1(内标非那西丁)。结果伏立诺他血药浓度在2.004～1503μg·L^(-1)范围内线性关系良好,平均回收率大于98.3%,M2血药浓度在5.015～5015μg·L^(-1)范围内线性关系良好,平均回收率大于96.8%;伏立诺他尿药浓度在0.03006～20.04mg·L^(-1)范围内线性关系良好,平均回收率大于96.8%,M2尿药浓度在1.003～300.9mg·L^(-1)范围内线性关系良好,平均回收率大于96.5%。尿样测定中,由伏立诺他的另一代谢物O-葡萄糖醛酸苷发生源内裂解而对伏立诺他的测定造成的干扰通过色谱分离得到解决。结论建立的两个方法快速、简便,可应用于人体样本测定。

4-苯胺喹唑啉衍生物的合成及抗EGFR活性研究(英文)

4-苯胺喹唑啉类化合物是一类具有EGFR激酶抑制活性的喹唑啉类生物碱。本文共合成了13个6位亚胺取代的4-苯胺喹唑啉类化合物,并通过MTT和Western blotting实验对其体外抗肿瘤活性进行了评价。其中化合物13a^13l是新化合物。MTT实验以人肺癌细胞株A549、肝癌细胞株Hep G2和SMMC7721为试药细胞株,结果表明化合物13i和13j对3种试药细胞株都表现出良好的抑制活性。化合物14是不含亚胺取代的4-苯胺喹唑啉,对人肺癌细胞株A549具有显著的抑制活性。通过Western blotting实验研究化合物14和13j对人肺癌细胞A549内EGFR磷酸化水平的影响,结果表明这两个化合物都能显著地抑制EGFR的磷酸化。其中化合物14的抑制强度与阳性对照gefitinib相当,而化合物13j的抑制作用强于gefitinib。

4-苯胺喹唑啉类化合物合成研究进展

4-苯胺喹唑啉类化合物是一类具有广泛药理活性的喹唑啉类生物碱,在酪氨酸激酶受体(EGFR)抑制剂的研发中具有重要的作用。已经上市的此类药物有吉非替尼(gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib)等。此类化合物的合成都是经过喹唑啉酮中间体或直接环合成4-苯胺喹唑啉。苯甲醛及其衍生物被用作反应原料,两种合成路线都要经历对苯甲醛的硝化及硝基的还原两步反应。笔者经查阅资料,设计并验证了以苯胺为原料、经靛红中间体得到4-苯胺喹唑啉类化合物的新的合成路线。本文依据这两种合成策略综述了4-苯胺喹唑啉类化合物的合成方法,并对各种方法的优缺点进行了总结,为进一步研究4-苯胺喹唑啉合成及设计具有药理活性的新化合物提供参考。

新型4-苯胺基喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂的抗肿瘤活性研究

目的对合成的新型4-苯胺基喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂TYIG1~TYIG9进行抗肿瘤活性研究,为寻找具有靶向抗肿瘤活性的候选化合物提供依据。方法采用均相时间分辨荧光（HTRF）法对化合物进行EGFR、VEGFR-2两个靶点的体外活性筛选;采用MTS法对化合物进行肿瘤细胞（A431、A549、H1975、MDA-MB-231）增殖抑制的体外活性评价;采用人肺癌H1975细胞的移植瘤裸鼠模型评价其在动物体内抗肿瘤活性。结果采用HTRF法从合成的一系列化合物中筛选出化合物TYIG4~TYIG9对EGFR、VEGFR-2激酶的活性较好。MTS法检测得到这6个化合物对4种肿瘤细胞（A431、A549、H1975、MDA-MB-231）均有不同程度的抑制作用,其中TYIG6的增殖抑制作用的选择性更为突出;体内试验结果表明TYIG6能够剂量相关性地抑制肿瘤生长,50、100 mg/kg TYIG6对H1975的相对肿瘤抑制率分别为42.59%、34.92%。结论 TYIG6具有良好的体内外抗肿瘤活性,具有成为新型双靶点酪氨酸激酶抑制剂的潜能,有进一步的研究价值。

2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺的合成研究进展

2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺是一种可用于制备染料和农药等的重要中间体,尤其在农药领域应用广阔。基于起始原料,总结了三氟甲基化法、氯化法和氨解氯化法合成2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺的3种工艺及研究新进展。

2,6-二烷基-4-溴苯胺的合成及表征

以液溴为溴化试剂,分别与2,6-二甲基苯胺、2,6-二异丙基苯胺反应,通过控制反应温度和时间,物料滴加方式,合成了2,6-二甲基-4-溴苯胺和2,6-二异丙基-4-溴苯胺,产率分别为67%和61%。通过1HNMR对目标产物进行结构表征。