二茂铁基1,4-Dihydropyridine类似物的合成

A series of ferrocenyl 1,4 dihydropyridines were synthesized with high yields by a one pot cyclocondensation of formylferrocene,β ketoester and urea(or methyl 3 aminocrotonate) on the surface of SiO 2 under microwave irradiation without solvent.All products were characterized by EA,IR, and 1 HNMR.

三七素类似物的合成及促凝活性研究

目的 研究在三七素分子上以显酸性的四氮唑基团进行电子等排替换对其促凝活性的影响。方法 以N2-Fmoc-L-2, 3-二氨基丙氨酸为原料,分别与2H-1, 2, 3-三氮唑-2-乙酸,1H-1, 2, 4-三氮唑-1-乙酸,1H-四氮唑-5-乙酸反应,合成3种三七素类似物,并通过质谱(MS)、核磁共振氢谱(1H NMR)及核磁共振碳谱(13C NMR)对其结构进行确证。结果 3种三七类似物分别为2-({[(9H-芴-9-基甲基)氧基]羰基}氨基)-3-{[2-(1, 2, 3-三氮唑-2-基)乙酰基]氨基}丙酸(Ⅰ),2-({[(9H-芴-9-基甲基)氧基]羰基}氨基)-3-{[2-(1, 2, 4-三氮唑-1-基)乙酰基]氨基}丙酸(Ⅱ)及2-({[(9H-芴-9-基甲基)氧基]羰基}氨基)-3-{[2-(3H-1, 2, 3, 4-四氮唑-5-基)乙酰基]氨基}丙酸(Ⅲ)。凝血4项检查与血浆复钙时间检测表明,Ⅲ的促凝血活性优于Ⅰ、Ⅱ。结论 在三七素分子上以显酸性的四氮唑基团进行电子等排替换,对其促凝活性有一定的增强作用。

鲨肝刺激物质类似物对CCl_4致小鼠急性肝损伤的保护作用

目的:探讨重组鲨肝刺激物质类似物(r-sHSA)对CCl4致小鼠急性肝损伤的保护作用及其作用机制.方法:利用腹腔注射CCl4制备小鼠急性肝损伤动物模型,以血清转氨酶活性以及组织病理变化为指标判断r-sHSA对化学性肝损伤的保护作用,并通过定量RT-PCR方法测定肝组织中相关细胞因子表达量的变化.结果:8～200μg/kg r-sHSA均可显著降低损伤小鼠血清转氨酶的活性,明显减轻肝细胞肿胀,减少中性粒细胞浸润,具有显著的肝保护作用,其机制可能与r-sHSA诱导TNF-a和肝细胞生长因子(HGF)表达,并下调TGF-β1的表达有关.结论:r-sHSA对CCl4致小鼠急性肝损伤具有明显的保护作用,其机制可能与细胞因子的表达调控有关.

健脾补肾法对核苷类似物治疗慢性乙型肝炎的增效作用及对CD4、CD8的影响

目的:观察健脾补肾法对核苷类似物治疗慢性乙型肝炎(CHB)的增效作用及其对CD4、CD8的影响。方法:将120例患者随机分为对照组和观察组,每组60例,对照组予核苷类似物治疗,观察组予核苷类似物加健脾补肾方药治疗,疗程均为52周。结果:观察组患者肝功能、HBV DNA复常率明显高于对照组;e抗原血清转换率、完全应答率明显高于对照组(P<0.05);CD4、CD4/CD8比值明显高于对照组(P<0.05)。结论:健脾补肾法可明显提高核苷类似物治疗CHB的疗效,减少拉米夫定致乙型肝炎病毒(HBV)YMDD变异,其增效的机理可能与提高CD4及CD4/CD8比值有关。

姜黄素类似物L6H4对2型糖尿病大鼠心肌的保护作用

目的:探讨姜黄素类似物L6H4对2型糖尿病心肌病大鼠的保护作用及机制。方法:雄性SD大鼠40只,随机均分为正常对照(NC)组、高脂(HF)组、高脂治疗(FT)组、糖尿病(DM)组和糖尿病治疗(DT)组。采用高脂饮食加链脲佐菌素诱导2型糖尿病模型,用L6H4治疗8周。生化法测血糖及血脂水平,ELISA法测血清脂联素(APN)水平,放射免疫法测大鼠血清胰岛素水平,并计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR),Masson染色和电镜观察心肌形态改变,免疫组化测心肌脂联素受体1(AdipoR1)及转化生长因子β1(TGF-β1)蛋白的表达。Western blot法检测大鼠心肌内AdipoR1蛋白表达量。结果:HF组及DM组大鼠血糖、血脂、胰岛素、HOMA-IR及TGF-β1蛋白水平较NC组均有升高,L6H4治疗后均下降;HF组及DM组大鼠血清APN水平及心肌AdipoR1较NC组均有下降,L6H4治疗后均升高。DM组和HF组大鼠心肌纤维化,线粒体肿胀,嵴紊乱,部分消失,经L6H4干预后,大鼠心肌的形态学损害明显减轻。结论:L6H4对2型糖尿病大鼠的心肌具有保护作用;血清APN浓度增加,心肌AdipoR1蛋白表达增强,及APN抑制TGF-β1的表达可能参与其中。

姜黄素类似物L6H4对2型糖尿病大鼠肾脏的保护作用

目的:探讨姜黄素类似物L6H4对2型糖尿病大鼠肾脏的保护作用及机制。方法:24只SPF级雄性SD大鼠,随机分成3组(n=8):对照组(NC组)、糖尿病组(DM组)和糖尿病治疗组(DT组),采用高脂饮食加腹腔注射低剂量链脲佐菌素诱导2型糖尿病大鼠模型。DT组按0.2 mg/kg·d剂量的L6H4灌胃8周。治疗结束后测24h尿蛋白、空腹血糖(FBG)、甘油三酯(TG)、血肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)、尿酸(UA)。采用光镜和透射电镜观察大鼠肾脏的形态学改变;用免疫组化法测定大鼠肾脏组织转化生长因子-β1(TGF-β1)、纤维粘连蛋白(FN)、四型胶原(Col-IV)的表达水平。结果:DM组大鼠24 h尿蛋白、FBG、TG、Scr、BUN均明显升高(P<0.01),肾小球体积增大、不规则,弥漫性系膜基质增多,伴基底膜不同程度的增生肥厚及足突融合现象;肾组织的TGF-β1、FN、Col-IV表达水平明显增加(P<0.05)。经L6H4治疗后,DT组的24 h尿蛋白、FBG、TG、Scr、BUN水平明显下降(P<0.01),大鼠肾小球形态较规则,系膜区基质明显减少,足细胞肿胀、融合现象减轻;肾组织的TGF-β1、FN、Col-IV表达明显减少(P<0.05)。结论:L6H4可能通过下调TGF-β1的表达,抑制FN、Col-IV的大量分泌,减轻细胞外基质的沉积,从而起到保护2型糖尿病大鼠肾脏的作用。

白花前胡丙素C-3′和C-4′反式结构类似物的半合成

目的 对白花前胡丙素 [(+) praeruptorinA]进行结构修饰 ,半合成C 3′和C 4′反式结构类似物 ,寻找活性化合物。方法 首先从白花前胡 (Peucedanumpraeruptorum)根中分离得到白花前胡丙素 ,从白花前胡丙素出发 ,运用碱水解及各种酰化反应 ,半合成各种结构修饰产物。结果 首次合成了 1 7个白花前胡丙素C 3′和C 4′反式结构类似物 ,通过IR ,1 HNMR ,MS等方法确定它们的结构。结论 1 7个化合物均为新化合物 ,其中一些新化合物有显著的钙离子拮抗活性 ,首次证明C 3′和C 4′反式结构的这类化合物同样具有活性。

d4T核苷酸类似物抗HIV-1活性的定量构效关系

对 2 0个核苷酸类化合物 (d4T的衍生物 )进行了定量构效关系研究 ,建立QSAR方程。模型指出该类化合物的抗HIV 1活性与nM、lgP、(lgP) 2 及分子连接性指数6χvP 具有良好的相关性 ,其复相关系数R为 0 94。由方程可知 :6χvP 在抗HIV 1过程中比电子参数σ发挥更大的作用。

SDS胶束溶液中Exendin-4活性类似物结构分析

用核磁共振方法研究了十二烷基硫酸钠(SDS)胶束溶液中Exendin-4(EX-4)及其活性类似物的三维空间结构.结果表明,在SDS胶束溶液中EX-4及其活性类似物的结构都由具有α螺旋卷曲构象的中间区域、灵活的N端区域及形成Trp-cage结构的C端区域构成,但与原始肽结构不同的是类似物的螺旋区域向N端扩展了3个残基,螺旋结构向N端的延长可能改善了底物与受体的亲和力,提高了生物活性.

1-烷基-6-氟-1,4-二氢-7-(4-酰基-1-哌嗪基)-4-氧代喹啉-3-羧酸类似物的合成及其抗菌活性

目的设计合成具有广谱抗菌活性的含氟喹诺酮类化合物。方法利用吡酮酸 7位哌嗪基 4位氮上存在的活性氢为反应修饰基点 ,与磺酰氯 ,酰氯 ,氯甲酸酯进行Schotten Baumann酰基化反应设计合成一系列含有磺酰基、酰基和烷氧羰基类氟喹诺酮类似物。结果合成了 2 0个含有磺酰基、酰基和烷氧羰基的氟喹诺酮类似物 ,利用元素分析、核磁共振进行了结构确认。结论合成了16个未见报道的新化合物 ,初步体外活性测试结果表明 ,其中的 4个化合物有较高的生物活性。

GLP-1类似物与DPP-4抑制剂的对比综述

目的:比较GLP-1类似物与DPP-4抑制剂治疗2型糖尿病的疗效。方法:检索GLP-1类似物与DPP-4抑制剂的相关临床研究,寻找两者头对头的对比研究,进行综述讨论。结果:GLP-1类似物具有更显著的降糖作用,兼备减轻体重作用,相对胃肠道不良事件发生率较高;而DPP-4抑制剂为口服制剂,有效性和安全性均得到验证。结论:临床应用中应依据患者的个体情况选择适当的肠促胰素药物。

姜黄素类似物L6H4对2型糖尿病及高脂大鼠脑的保护作用

目的探讨姜黄素类似物L6H4对2型糖尿病及高脂大鼠脑组织的保护作用及机制。方法将雄性SD大鼠随机分为正常组、高脂组、高脂治疗组、糖尿病组和糖尿病治疗组5组,每组8只。后4组高脂高糖喂养4周后,糖尿病组及糖尿病治疗组按30mg/kg单次腹腔注射链脲佐菌素诱导2型糖尿病模型。高脂治疗组和糖尿病治疗组分别按0.2mg/(kg·d)的剂量给予姜黄素类似物L6H4灌胃治疗8周,其余组分别给予同等容积羧甲基纤维素钠灌胃对照。光镜及透射电镜下观察大鼠脑组织形态改变。TBA法检测各组大鼠脑组织丙二醛(MDA)水平,羟胺法检测各组大鼠脑组织超氧化物歧化酶(SOD)活性。Western blot法检测各组大鼠脑组织B淋巴细胞瘤-2基因相关X蛋白(Bax)、B淋巴细胞瘤-2基因(Bcl-2)蛋白表达水平及Bax/Bcl-2比值。结果高脂组及糖尿病组大鼠脑组织可见神经元变性、坏死及脱髓鞘,糖尿病组大鼠神经元细胞凋亡明显增加;经姜黄素类似物L6H4治疗后,高脂治疗组和糖尿病治疗组大鼠脑组织形态学损害得到明显改善,糖尿病治疗组大鼠神经元细胞凋亡明显减少。与正常组比较,高脂组大鼠MDA水平升高,脑组织Bax蛋白表达水平、Bax/Bcl-2比值均升高,Bcl-2蛋白表达水平均降低(均P<0.05);经姜黄素类似物L6H4治疗后,与高脂组比较,高脂治疗组大鼠MDA水平降低,脑组织Bax蛋白表达水平、Bax/Bcl-2比值均降低(均P<0.05)。与正常组比较,糖尿病组大鼠MDA水平升高,SOD活性明显降低,脑组织Bax蛋白表达水平、Bax/Bcl-2比值均升高,Bcl-2蛋白表达水平均降低(均P<0.05);经姜黄素类似物L6H4治疗后,与糖尿病组比较,糖尿病治疗组大鼠MDA水平降低、SOD活性升高,脑组织Bax蛋白表达水平、Bax/Bcl-2比值均降低,Bcl-2蛋白表达水平升高(均P<0.05)。结论姜黄素类似物L6H4对2型糖尿病及高脂大鼠脑组织有保护作用,可能与其抗凋亡和抑制氧化应激有关。

α-黑色素细胞刺激素类似物LK-FS024调控小鼠体重作用的研究

目的:观察α-黑色素细胞刺激素(α-MSH)类似物LK-FS024调控小鼠体重的作用和机制。方法:昆明种小鼠按体重、性别随机分组:生理氯化钠溶液(NS)对照组,α-MSH组(0.17 mg.kg-1),LK-FS024低、中、高剂量(0.017,0.17,1.7 mg.kg-1)组,SHU9119组(已知的黑素皮质素受体3和4阻滞剂,剂量0.17 mg.kg-1),α-MSH+SHU9119组(剂量均为0.17 mg.kg-1),LK-FS024中剂量+SHU9119组(剂量均为0.17 mg.kg-1),每组10只,雌雄各半。各组小鼠先用高脂饲料连续喂养15 d以上,然后给药组侧脑室内注射给药,5μL.次-1,qd,连续14 d。对照组注射等体积的NS。每天称量小鼠体重,观察记录小鼠一般状况,如活动、理毛、进食、睡眠等。给药14 d后各组小鼠均空腹采血检测血糖、三酰甘油、胆固醇等指标。结果:给药d7开始,α-MSH组和LK-FS024中、高剂量组小鼠体重明显下降。LK-FS024中剂量+SHU9119组和α-MSH+SHU9119组给药后体重均逐渐增加,与NS对照组比较没有显著差异(P>0.05),但均显著低于而SHU9119组(P<0.05)。给药14 d后LK-FS024中剂量组的血糖、血胆固醇和三酰甘油均显著低于NS对照组(P<0.05,P<0.01),但LK-FS024中剂量+SHU9119组血糖、血胆固醇无明显变化,仅三酰甘油显著低于NS组(P<0.01)。结论:LK-FS024可以显著降低小鼠体重和血糖、胆固醇、三酰甘油,作用机制可能与黑素皮质素受体3和4相关。

4-羟氨基-α-吡喃酮甲酰胺类似物的3D-QSAR及分子对接研究

采用Topomer CoMFA方法对42个4-羟氨基-α-吡喃酮甲酰胺类似物进行三维定量构效关系(3D-QSAR)分析.所得最优模型的拟合、交互验证、及外部验证的复相关系数分别为0.926、0.638、0.923,结果表明该模型具有良好的稳定性和预测能力.采用Topomer Search技术在ZINK数据库中进行虚拟筛选,筛选出2个R1基团和16个R2基团,进而设计出32个具有更高活性的新型4-羟氨基-α-吡喃酮甲酰胺类化合物.采用分子对接技术对药物与受体的作用机制进行了研究,结果显示,药物与蛋白酶的ARG47、ILE368和GLY201位点作用明显,该QSAR的研究结果可为新药合成提供理论参考.

重组exendin-4类似物EW的制备及其体内降糖活性分析

目的:探讨重组exendin-4类似物EW的基因工程制备方法及纯化后的体内降糖活性。方法:设计引物并以PCR法扩增EW基因,其N-端具有胰蛋白酶的酶切位点,C-端具有终止密码子,通过串联的方式在大肠杆菌JM109中高效表达。包涵体纯化后,通过胰蛋白酶对融合蛋白进行酶解,继而纯化,获得重组EW。测定腹腔内注射EW、exendin-4及0.9%氯化钠溶液后C57BL/6小鼠体内血糖情况。结果:将串联8个EW拷贝后的8EW基因在大肠杆菌中表达,获得的包涵体经过增溶保护后以胰蛋白酶酶切获得EW,重组EW的收率为200～250 mg/L发酵液。纯化冷冻干燥后的EW在C57BL/6小鼠体内降糖活性与exendin-4相当。结论:基因工程制备的EW是一种很有前景的抗糖尿病药物。

脂氧素A类似物对脓毒症小鼠肝损伤的保护作用及对TLR4信号通路的影响

目的探讨脂氧素(LX)A类似物对脓毒症小鼠肝损伤的保护作用及对Toll样受体4(TLR4)信号通路的影响。方法选取常规适应性喂养的100只C57BL6雄性小鼠为研究对象,随机抽取10只作为对照组,其余90只按照随机数字表法分为模型组、LXA类似物组、TLR4激动剂组,每组30只。除对照组外,其余组小鼠均腹腔注射脂多糖,造模成功小鼠进行后续实验。LXA类似物组给予LXA类似物BML-111[0.2 mg/(10 g·d)]灌胃,TLR4激动剂组给予LXA类似物BML-111[0.2 mg/(10 g·d)]联合脂多糖[0.1 mg/(10 g·d)]灌胃,其余组给予等量0.9%氯化钠溶液灌胃,给药12 h后处死小鼠。处死前30 min采集小鼠眼内眦血,采用酶联免疫吸附法检测血清中炎症因子[白细胞介素(IL)-1β、IL-6、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)]水平;酶学实验法检测肝脏生物标志物[丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)]水平。处死小鼠后采用蛋白质印迹法测定各组小鼠肝细胞TLR4信号通路关键蛋白[TLR4、核因子κB(NF-κB)、高迁移率族蛋白B1(HMGB1)]表达水平。结果模型组血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平均高于对照组[(45.3±2.0)ng/L比(36.2±1.9)ng/L,(32.0±4.1)ng/L比(20.4±3.0)ng/L,(65±10)ng/L比(15±3)ng/L](P<0.05),给药后,LXA类似物组血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平均降低,且低于模型组、TLR4激动剂组(P<0.05)。模型组ALT、AST水平均高于对照组[(48.3±2.1)U/L比(27.7±1.2)U/L,(119.5±9.6)U/L比(55.9±1.4)U/L](P<0.05),给药后,LXA类似物组ALT、AST水平均低于模型组(P<0.05)。模型组肝细胞TLR4信号通路中TLR4、NF-κB、HMGB-1蛋白表达水平均高于对照组(612±110比146±32,479±85比112±16,520±91比124±20)(P<0.05),给药后,LXA类似物组肝细胞TLR4信号通路中TLR4、NF-κB、HMGB-1蛋白表达水平均低于模型组、TLR4激动剂组(P<0.05)。结论LXA类似物可降低脓毒症小鼠炎症因子水平,减轻肝损伤,其作用机制可能与抑制TLR4信号通路TLR4、NF-κB、HMGB1蛋白表达有关。

1-乙基-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸类似物的合成

利用喹诺酮类母环N1位、C3 位羧基、C7位哌嗪基上 4位氮的活性 ,进行酰基化、烷基化及酯化反应 ,合成了7个喹诺酮类似物 ,其结构经元素分析。

7-(7-氨甲基-5-氮杂螺[2,4]庚烷-5-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸及其类似物的合成与抗菌作用

目的 寻找新的广谱、高效、低毒喹诺酮类抗菌药物。方法 设计合成 7 (7 氨甲基 5 氮杂螺 [2 ,4 ]庚烷 5 基 ) 1 环丙基 6 氟 8 甲氧基 1,4 二氢 4 氧代喹啉 3 羧酸及其类似物 ,测定其体内外活性。结果 共合成了 2 0个新化合物 ,经1 HNMR ,MS和HRMS确证其结构。其中 5个目标化合物 (2 2～ 2 6 )有广谱活性 ,尤其对革兰氏阳性菌具有很强的活性。其中化合物 2 4对所试的 13株革兰氏阳性菌的MIC值均 0 0 3mg·L- 1 ,其活性优于对照药克林沙星和加替沙星 ,对所试的 6株革兰氏阴性菌 ,其活性相当于或低于对照药。结论 化合物 (2 2～ 2 6 )值得进一步评价。

新的核苷类似物β-L-D4A的细胞内代谢与生物转化

目的:研究β-L-D4A在2.2.15细胞内的代谢情况,以便为进一步明确其抗HBV作用机制和动物体内实验及人体内试验研究其抗HBV作用与药代动力学奠定基础。方法:以2μmol·L-1[3H]βLD4A或[3H]βDD4A处理2.2.15细胞2、4、8、12、24h,再以0.4mol·L-1预冷的高氯酸(含0.08mol·L-1磷酸三乙胺)抽提,离心后,溶解于酸的上清液,直接进行HPLC分离、相连的紫外检测器检测,然后分析各个峰值。结果:两化合物均出现4峰,且出现时间一致,保留时间依次在6、10、19、28min,24h处理后,β-L-D4A细胞内代谢峰明显高于βDD4A的代谢峰;β-L-D4A于2.2.15细胞内代谢进行了动态的检测,发现细胞内代谢物的含量于加药后迅速增加,以三磷酸形式增加最快,至8h时,达到最大值,以后开始缓慢降低;β-L-D4A处理2.2.15细胞24h后,换用不含药培养基继续培养,停药后3种磷酸化代谢物含量于前8h迅速减少,继后16h降低缓慢,于24h时,仍有8h时35.6%(0.320.9)的三磷酸化合物存在。结论:β-L-D4A较之β-D-D4A更易被磷酸化代谢;一磷酸化过程可能为限速步骤;β-L-D4A三磷酸化物在2.2.15细胞内降解缓慢。

核苷类似物对小鼠肝细胞线粒体DNA ND1和ND4的影响

目的探讨长期使用核苷类似物(NAs)是否导致小鼠肝脏线粒体DNA(mt DNA)ND1和ND4区损伤。方法 7周龄雌性Balb/c小鼠25只,采用简单随机分组法分为5组,对照组和4种核苷类似物组,每组各5只。实验组司他夫定(D4T)50 mg/kg,齐多夫定(AZT)100 mg/kg,拉米夫定(3TC)50 mg/kg和去羟肌苷(DDI)50 mg/kg,对照组为双蒸水,分别腹腔内注射,每周5次,连续3个月。留取各组肝组织,应用激光捕获显微技术获取肝细胞,对mt DNA ND1和ND4区克隆和测序。结果其余各组肝细胞的mt DNA ND4序列距离与参考序列的平均距离与对照组比较,差异均有高度统计学意义(P<0.01);AZT组肝细胞的mt DNA ND4平均d N与对照组比较,差异有统计学意义(P<0.05);肝细胞mt DNA ND1的序列距离与参考序列的平均距离,AZT组和3TC组序列距离与对照组比较,差异均有统计学意义(P<0.01);DDI组肝组织mt DNA ND1的平均d S与对照组比较,差异有统计学意义(P<0.05);AZT组和3TC组肝细胞mt DNA ND1的平均d S与对照组比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论长期暴露于NAs可导致小鼠肝细胞mt DNA ND1和ND4区病变。