新型1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑类衍生物合成及其抗病毒活性

以没食子酸为先导,经甲基醚化、无溶剂闭环、缩合反应合成了8个未见文献报道的1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑类衍生物,其结构经1H NMR,13C NMR,IR和元素分析表征。初步生物活性测试结果表明,部分化合物具有一定的抗黄瓜花叶病毒活性。

新型3-取代-6-(4-氯苯基)-7-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1',2',4'-三唑[3,4-b]-1",3",4"-噻二嗪衍生物的合成及抗菌活性

通过3-取代-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑(3a～3m)和2-溴-2-(1H–1,2,4-三唑-1-基)-4′-氯代苯乙酮(2)的缩合反应,合成了13个新型3-取代-6-(4-氯苯基)-7-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1',2',4'-三唑[3,4-b]-1",3",4"-噻二嗪衍生物4a～4m.化合物结构经元素分析,1HNMR,IR和MS进行了表征.抗菌试验表明所合成的化合物对细菌表现出中等程度的抑制活性.

微波辐射下合成5-(2-甲基/三氟甲基-苯并咪唑-1-亚甲基)-3-(苯基/p-取代苯基)-2H-1',2',4'-三唑[3,4-b]-1',3',4'-噻二嗪

分别采用微波辐射法和加热回流的常规方法,将1-氨基-2-(2-甲基/三氟甲基-苯并咪唑-1-亚甲基)-5-巯基-1,3,4-三唑与α-溴代芳基乙酮3a～3e反应,合成了一系列未见文献报道的1,2,4-三唑[3,4-b]-1',3',4'-噻二嗪类化合物4a～4e和5a～5e.微波辐射法具有反应时间短、产率高、副反应少等优点.标题化合物经元素分析,IR,1HNMR,MS确证结构.

新型1,2,4-三唑[3,4-b]-1,3,4-噻二嗪的合成及表征

以3-(2-苯基-1,2,3-三唑-4-基)-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑(1)为原料分别与ω-溴代芳基乙酮、ω-溴代-ω-(1H-1,2,4-三唑-1-基)芳基乙酮反应,合成了一系列新的1,2,4-三唑[3,4-b]-1,3,4-噻二嗪类化合物2a～2e和3a～3e.其结构经IR,1HNMR和MS及元素分析确证.

噻唑并[3,2-b][1,2,4]三唑酮衍生物的合成及抗癌活性研究

以3,4,5-三甲氧基苯甲酸为原料,经过Claisen缩合等反应设计合成一系列新的噻唑并[3,2-b][1,2,4]三唑-6-酮稠杂环衍生物并测定其体外抗肿瘤活性。目标化合物经~1HNMR、^(13)CNMR和高分辨质谱等表征后,在He La、HCT116、BEL-7402及L-02细胞中用MTT法测定其抑制细胞增殖的程度,并初步判断化合物的体外抗癌活性。结果表明,与临床常用药顺铂(DDP)相比,多数化合物具有抑制肿瘤细胞增殖活性。其中,5-(4-苄氧基苯亚甲基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑并[3,2-b][1,2,4]三唑-6(5H)-酮、5-(4-乙酰氧基苯亚甲基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑并[3,2-b][1,2,4]三唑-6(5H)-酮、5-(α-呋喃亚甲基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑并[3,2-b][1,2,4]三唑-6(5H)-酮和5-(α-噻吩亚甲基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑并[3,2-b][1,2,4]三唑-6(5H)-酮对HCT116等3种癌细胞的抑制率高于正常细胞L-02,且对癌细胞有选择性抑制作用,而对正常细胞无毒性,具有良好的后续研究价值。5-(4-氟苯亚甲基)-2-(3,4,5-三羟苯基)噻唑并[3,2-b][1,2,4]三唑-6(5H)-酮对BEL-7402等细胞的抑制率有大幅度提高,但对L-02正常细胞的毒性更大。

Nr4a1激动剂胞孢子酮B挽救小鼠噪声性听力损失

目的:探究核受体亚家族4A组成员1(nuclear receptor subfamily 4 group A member 1,Nr4a1)Nr4a1激动剂胞孢子酮B(cytosporone B,Csn-B)对小鼠噪声暴露后听力损失的治疗作用。方法:采用双氧水刺激HEI-OC1毛细胞系的方法构建氧化应激细胞模型;通过实时荧光定量PCR(quantitative real-time PCR,q PCR)检测细胞中Nr4a1的mRNA表达水平;分别通过细胞计数试剂盒(cell counting kit-8,CCK8)及流式细胞术的方法检测细胞活力和细胞凋亡水平以评估Csn-B预处理后经双氧水刺激的细胞状态。构建小鼠噪声性听力损失模型,运用qPCR和免疫荧光技术检测噪声暴露后Nr4a1在小鼠耳蜗中的表达;通过检测听性脑干反应(auditory brainstem response,ABR)评估噪声暴露后以及Csn-B连续治疗13 d后小鼠听力情况。结果:双氧水刺激后HEI-OC1毛细胞中Nr4a1表达上升,细胞活力显著下降,凋亡水平显著升高;Csn-B预处理HEI-OC1毛细胞经双氧水刺激,细胞活力显著高于对照组而凋亡水平则显著低于对照组。在体研究结果显示,噪声暴露后小鼠听力显著降低,Nr4a1在小鼠耳蜗中的表达水平显著升高。噪声暴露后经Csn-B治疗小鼠听力得到改善,主要表现为Click-ABR以及Tone Burst-ABR(4000、8000Hz处)阈值下降。结论:Nr4a1激动剂Csn-B增强内耳毛细胞对氧化应激损伤的抵御能力,部分改善噪声暴露后的小鼠听力。

1-苯胺基-5H-哒嗪并[4,5-b]吲哚类化合物的合成及体外抗肿瘤活性

目的设计并合成1-苯胺基-5H-哒嗪并[4,5-b]吲哚类化合物,评价其体外抗肿瘤活性。方法以5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-环丙基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯为起始原料,经8～9步反应合成目标化合物;采用MTT法,测定了目标化合物对肿瘤细胞株Bel-7402和HT-1080的抑制活性。结果与结论合成了12个新化合物,其结构经1H-NMR和MS确证;多个化合物显示出良好的抗肿瘤活性,化合物10a和10d活性突出,对肿瘤细胞株Bel-7402和HT-1080的抑制活性分别是阳性对照药gefitinib的4倍和5倍,值得进一步研究。

西格列汀通过上调TTF-1/SP-B通路对LPS诱导小鼠急性肺损伤的保护作用

目的 探讨小鼠急性肺损伤(acute lung injury,ALI)状态下DPP4(dipeptidyl peptidase 4 inhibitor,DPP4I)抑制剂西格列汀对肺组织的保护作用及潜在的分子机制。方法 将32只雄性BALB/C小鼠随机分为对照组、DPP4抑制剂西格列汀组(DPP4I组)、内毒素组(LPS组)和LPS+DPP4I组,每组8只。采用气道内注射LPS建立小鼠ALI模型,72 h后获取标本,通过HE染色观察肺组织病理学改变及损伤评分,采用Diff-Quik染色对肺泡灌洗液(alveolar larage fluid,BALF)中炎症细胞分类计数,使用湿/干比(W/D)检测肺水肿程度,使用qPCR和western blotting法分析肺组织中甲状腺转录因子-1(thyroid transcription Factor 1,TTF-1)和表面活性物质相关蛋白-B(surfactant-associated protein-B,SP-B)的mRNA和蛋白表达水平。结果 小鼠气道内注射LPS干预72 h后,肺组织出现明显的病理学改变,肺损伤评分增加,肺水肿指标W/D显著升高,BALF中细胞总数、中性粒细胞数、巨噬细胞数和淋巴细胞数明显增多,肺组织中TTF-1和SP-B的mRNA和蛋白表达水平明显降低,差异均有统计学意义(P <0.05)。对照组与DPP4I组未见明显病理改变。与LPS组相比,LPS+DPP4I组小鼠的肺组织病理改变程度、肺损伤评分、W/D比值、BALF中细胞总数、中性粒细胞数、巨噬细胞数和淋巴细胞数均明显更低,肺组织TTF-1和SP-B的mRNA和蛋白表达水平均明显更高(P <0.05)。结论 在小鼠ALI模型中DPP4抑制剂西格列汀可能通过上调肺组织TTF-1促进SP-B分泌,减轻肺损伤和炎症反应水平,为DPP4I应用于急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)的临床治疗奠定了实验基础。

2,5-双-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑噻吩类衍生物的合成及其抗菌活性研究

芳香羧酸经酯化、肼解、成盐、环化成3-芳基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑(1a～1h),然后与噻吩-2,5-二羧酸在相转移催化剂四丁基碘化铵和POCl3作用下,高产率地制得了8种2,5-双-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑噻吩类衍生物(3a～3h),并利用IR、1H NMR、MS和元素分析对目标化合物的结构进行了表征.初步的抗菌试验表明,部分目标化合物表现出较好的抑菌活性.

2,6-双-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑吡啶类衍生物的合成及抗菌活性

芳香羧酸酯化、肼解、成盐、环化成3-芳基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑与2,6-吡啶二甲酸在相转移催化剂四丁基碘化铵和POCl3作用下,高产率制得8种标题化合物,并利用IR、1HNMR、MS和元素分析对目标化合物的结构进行了表征。初步的抗菌实验表明,部分目标化合物表现出较好的抑菌活性。

N^3-取代噻唑骈[3,2-b]-1,2,4-三氮唑溴化物的合成

以2-氨基噻唑为原料，经N-甲酰化、N-氨化、环合、N-烃化等反应步骤，合成了4个N^3-取代的噻唑骈[3，2－b]－1，2，4-三氮唑溴化物，并用热解法确证了氮上取代基的位置。

茚并[1,2-b]吡咯-4(1H)-酮类化合物的合成

以N,N'-二烷基-2-硝基乙烯-1,1-二胺(1)和水合茚三酮(2)为原料,在乙醇介质中,50℃条件下反应并以优异的产率(92%~98%)合成了茚并[1,2-b]吡咯-4(1H)-酮类化合物3a^3k.该反应具有操作简便、条件温和和产率高等特点.

6-氨基-5-氰基-3-甲基-4-(3-硝基苯)-1-苯基吡唑[3,4-b]并吡啶与人血清白蛋白结合作用的光谱特征

采用紫外光谱法和荧光光谱法研究了6-氨基-5-氰基-3-甲基-4-(3-硝基苯)-1-苯基吡唑[3,4-b]并吡啶(6A)与人血清白蛋白(HSA)的结合作用,利用同步荧光法和三维荧光法研究了6A与HSA作用前后人血清白蛋白的构象变化。观测到生理pH7.4条件下6A使HSA的紫外吸收峰增强,特征荧光峰猝灭。Stern-Volmer曲线显示,6A对HSA的荧光猝灭可能是一个单一的静态猝灭过程,并且得出18℃和37℃时的结合位点数和结合常数。根据F rster非辐射转移理论可求出6A与HSA作用距离r=3.73 nm;根据基本热力学参数ΔH、ΔS和ΔG判断6A和HSA主要通过氢键和范德华力发生相互作用。

ACRT-B法生长的Mn_xCd_(1-x)In_2Te_4晶体的溶质分凝特性

研究了ACRT B法生长的Mn0 .1Cd0 .9In2 Te4晶体中界面的形状和各组元沿轴向的分布规律及其分凝因数。发现结晶界面为椭球形 ;采用理想配比生长MnxCd1-xIn2 Te4晶体 ,其4种组元并不按 (Mn ,Cd)∶In∶Te =1∶2∶4比例结晶 ,而是要重新分布 ;通过数学方法处理实验数据得到Mn ,Cd和In的分凝因数在α相区分别为 1.2 86、1.92 5 7和 0 .72 94,在 β相区则分别为1.12、1.0 5 5和 0 .985。

4,5-二氢咪唑并[1,2-b]-1',2',4'-三唑-4-酮衍生物的合成与杀菌活性

应用芳基异氰酸酯与烯基膦亚胺1的氮杂Wittig反应,得到的碳二亚胺2,再与水合肼作用得到氨基咪唑啉酮衍生物4.而后用4与芳基异氰酸酯(或酰氯)、三苯基膦、六氯乙烷和三乙胺"一锅"反应,得到4,5-二氢咪唑并[1,2-b]-1',2',4'-三唑-4-酮衍生物6或7.探讨了所合成新型稠杂环化合物的生物活性,结果表明部分化合物表现出良好的杀菌活性.如7c在50mg/L浓度时,对棉花枯萎菌、稻瘟菌、黄瓜灰霉菌和油菜菌核菌的抑制率均达100%.

6-(1-苯基-乙基)-8H-吡咯并[3,4-b]吡啶的合成

以2,3-吡啶二羧酸作为起始原料,通过环合、氢化及内酰胺还原反应合成标题化合物,作为合成莫西沙星侧链(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的新型中间体。对各个中间体制备过程中原料的用量比进行了探究:在2,3-吡啶二酸酐的制备中,2,3-吡啶二羧酸与SOCl2的物质的量比为1∶1.35;在6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的制备中,2,3-吡啶二酸酐与SOCl2的物质的量比为n(2,3-吡啶二酸酐)∶n(SOCl2)=1∶1.10;在目标产物的制备中,n(6-(1-苯基-乙基)-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮)∶n(Na BH4)∶n(BF3·Et2O)=1∶3.2∶3.2×0.95。另外,在氢化还原反应中,选用冰醋酸作为反应溶剂,目标化合物总收率73.7%,并通过1HNMR对中间体及产物结构进行了确证。该研究为(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的合成提供了新思路。

具有对称结构的吡咯并[3,4-b]喹啉-1-酮衍生物的超声辅助合成及荧光性能

以6-氯-2-氯甲基-3-喹啉甲酸乙酯(1)为底物,在无水乙醇中经超声辅助下分别与对苯二胺(2)和联苯二胺(3)中的两个氨基反应,得到具有对称结构的吡咯并[3,4-b]喹啉-1-酮衍生物(4,5).所合成的化合物未见文献报道,其结构经红外光谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和高分辨质谱得以确定.对化合物4和化合物5及过去报道的化合物6a-l进行荧光光谱测定,结果表明化合物4和化合物5及化合物6a-g具有较好的荧光性能.

咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑类ALK5抑制剂3D-QSAR研究

TGF-β信号的转导与纤维化疾病的发生及癌细胞的侵入和转移高度相关,而TGF-β信号通路中的重要节点ALK5是治疗这些疾病的理想靶标。本文针对31个新型咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑类ALK5抑制剂,分别运用Co MFA和Co MSIA两种经典方法进行了3D-QSAR研究,并获得了预测能力较优的两个模型(Co MFA:q2=0.803,r2=0.969;Co MSIA:q2=0.765,r2=0.938)。3D-QSAR模型三维等值图揭示了一些结构特性与抑制活性的关系,为该类药物结构改造提供了有效信息,可减少设计合成工作量,提高新药研发成功的可能性。

Fut8基因通过促进VLA-4/VCAM-1表达影响B细胞发育

目的探讨核心岩藻糖基化修饰对VLA-4/VCAM-1表达及B细胞发育的影响。方法通过RNA干扰技术使前B细胞(70Z/3)和基质细胞(ST2)的Fut8基因沉默,免疫沉淀和Western blot检测Fut8基因沉默效率,以细胞黏附实验和克隆形成实验分别研究Fut8基因对VLA-4/VCAM-1之间亲和力和对B细胞分化发育的影响。结果 Fut8基因沉默使VLA-4/VCAM-1之间的亲和力以及前B细胞和基质细胞之间的黏附作用降低,并使前B细胞的克隆形成能力明显下降。流式细胞仪分析结果也表明,Fut8-/-祖B细胞向前B细胞分化过程受阻。结论本实验揭示了Fut8基因调节VLA-4/VCAM-1之间结合能力以及前B细胞克隆形成的机理,为B细胞分化发育研究提供理论依据。