17α羟化酶缺乏致46XY性发育异常:13例临床分析

目的:探讨社会性别为女性、染色体核型为46XY的17α羟化酶缺乏症(17OHD)的诊断及治疗。方法:回顾分析2006年1月至2023年1月就诊于郑州大学第一附属医院诊断为17OHD的社会性别为女性、核型为46XY的13例患者的临床资料。结果:13例17OHD患者的确诊平均年龄为(16.85±7.0)岁,确诊前外院漏诊、误诊5例。46XY的17OHD典型患者临床特点为第二性征不发育、原发性高促性腺激素性性腺功能低下性闭经、高血压、低血钾、皮质醇水平低、促肾上腺皮质激素(ACTH)水平高、肾上腺皮质增生、无子宫附件、骨龄落后于实际年龄。本研究中3例临床特征不典型患者通过P450c17(CYP17A1)基因检测确诊,1例为p.Thr329突变,1例p.Thr329和p.Thr307Ala复合突变。选择合适的糖皮质激素及性激素替代及手术可取得良好的预后。13例患者切除睾丸病理和未切除的睾丸影像学上均未发现恶性病变。结论:46XY 17OHD为罕见病,典型患者通过临床表现、辅助检查不难诊断,但有些患者并不具有典型临床表现,确诊年龄较晚。提示临床医生需提高对该疾病的认识,对于怀疑却临床特征不典型患者可通过P450c17(CYP17A1)基因检测确诊。对于青春期前渴望延迟睾丸切术者密切随访也未必不可接受,但安全性还需更多大量标本的积累。

46XY性发育异常并发无性细胞瘤复发再治疗1例

性发育异常是一组染色体、性腺及附属性器官发育异常的先天性疾病,46XY性发育异常是其中一种类型,需要多学科诊疗。46XY性发育异常患者合并无性细胞瘤少见,无性细胞瘤是一种起源于原始生殖细胞的恶性肿瘤,好发于年轻女性,综合治疗后预后较好。本文报道2021年3月23杭州市临平区第一人民医院收治的1例46XY性发育异常并发无性细胞瘤复发后再治疗患者,分享其诊治经验,以期为加强妇产科医生对性发育异常疾病的识别及诊断和无性细胞瘤的规范治疗提供帮助。

一例46,XY性发育异常合并矮小症病例报告

回顾性分析1例社会性别女性,因原发性闭经、矮小、无女性第二性征发育而就诊,染色体核型为46,XY患者的诊治过程,并通过文献复习探讨其临床表现、诊断方法、治疗及随访策略。该患者女性表型,18岁,闭经,身材矮小,幼稚子宫;外周血淋巴细胞染色体核型检查为46,XY;促卵泡刺激素113.14 U/L,促黄体生成素45.76 U/L,雌二醇55 pg/ml,促甲状腺激素8.32μU/ml,抗苗勒管激素0.11 ng/ml。其余检查均正常。本例为具有女性外阴、因原发性闭经就诊的46,XY DSD患者。性腺发育不良和身材矮小是46,XY DSD患者主要临床特征,染色体核型可确诊,而治疗上应强调尽早寻找并切除异常性腺,以防癌变。

46,XY性发育异常疾病的诊治

目的:总结46,XY性发育异常疾病的临床特点和合理治疗方法。方法:回顾性分析我院1979年1月～2005年2月收治的26例46,XY性发育异常疾病的临床资料,包括性染色体、性腺、外阴情况、治疗经过等。结果:26例患儿诊断为雄激素不敏感综合征14例,5α-还原酶异常5例,苗勒管永存综合征4例,睾酮合成障碍3例。最终社会性别确定为男性15例,女性11例,确定为女性的均行了睾丸切除术。结论:仔细的临床体格检查,对表型、性染色体核型、性腺组织学方面综合分析对46,XY性发育异常疾病的诊断和分型很重要,应在3岁前确定社会性别。

46,XY性发育异常儿童患者性别分配结果分析

目的·了解46,XY性发育异常患者性别分配并分析选择结果,为类似患者临床决策提供参考依据。方法·对2015—2018年于上海交通大学附属儿童医院诊治的46,XY性发育异常患者进行回顾性研究,所有患者均在内分泌科完成全面评估。在经过多学科诊疗模式团队讨论及与患者和/或家属充分沟通后进行性别分配,分析不同情况患者的性别分配结果。性别分配手术后1个月开始随访,直到患者成年。心理评估在患者青春期后进行。结果·共选取52例资料完整的46,XY性发育异常病例。入院前社会性别为女性者26例,男性者26例。社会性别为女性的患者中有13例性别分配仍为女性,其中6例诊断为完全性雄激素不敏感综合征,2例为17α-羟化酶缺乏症伴性激素水平严重低下,1例为完全型性腺发育不全,4例为睾丸发育异常(睾丸功能严重低下);另13例患者性别分配为男性,其中3例为部分性雄激素不敏感综合征,4例为5α-还原酶缺乏,2例为雄激素合成障碍,4例患者病因不明(性腺活检手术提示双侧性腺为睾丸组织)。社会性别为男性的患者中,所有病例性别分配均为男性,其中11例诊断为5α-还原酶缺乏,6例为部分性雄激素不敏感综合征,4例为雄激素合成障碍,5例患者病因不明(性腺活检手术提示2例为双侧睾丸组织,3例为单侧性腺发育不良伴对侧睾丸组织)。达到心理评估年龄的13例患者,均未出现性别认同混乱。结论·明确诊断为完全型性腺发育不全、完全性雄激素不敏感综合征和睾丸发育异常(睾丸功能严重低下)的46,XY性发育异常患者,可考虑进行女性性别分配;5α-还原酶缺乏及部分性雄激素不敏感综合征的患者可考虑进行男性性别分配;对于目前病因不明的患者,则应根据具体表型及患者家庭实际情况而综合考量。

NR5A1基因变异致46,XY性发育异常15例的基因型及表型分析

目的通过分析15例NR5A1基因变异导致的46,XY性发育异常的临床及分子遗传学特点。方法回顾性分析2016年3月至2021年12月在郑州大学附属儿童医院诊断的46,XY性发育异常患者中NR5A1基因变异患儿的病例资料。对患儿进行全外显子组测序,确认候选位点,并进行Sanger测序验证。根据患儿疾病特点对患儿进行治疗并跟踪随访。结果15例患儿初诊年龄在0.17~14岁,其中5例以女性抚养、10例以男性抚养。性腺组织为睾丸,无残留Müllerian或卵睾丸结构,均有程度不同的外生殖器异常,外生殖器男性化程度(EMS)评分平均为4.8分,包括小阴茎(100.0%)、尿道下裂(86.7%)、阴囊未融合(46.7%)、睾丸位置异常(60.0%),其中尿道下裂为Ⅱ°~Ⅳ°。5例生长迟缓,均无皮肤色素沉着。患儿染色体核型均为46,XY,促肾上腺皮质激素、皮质醇水平、电解质均在正常范围,绒促性素激发试验5例反应正常,9例反应低下。抗苗勒管激素和抑制素B随着年龄增长而异常下降。15例患儿共检出14个NR5A1变异位点,变异多发生在第4外显子,其中9个变异位点为截至2022年12月在HGMD数据库未见收录。结论NR5A1基因变异致46,XY性发育异常临床表型广泛,外生殖器表现为程度不同的雄性化不足,肾上腺受累罕见。

一例NR5A1基因新变异所致46,XY性发育异常的遗传学分析

目的探讨1例46,XY性发育异常(disorders of sex development,DSD)患儿的遗传学机制,并分析其基因型与表型的相关性。方法对患儿进行全外显子组测序,并对其NR5A1基因的第1~7外显子进行多重连接探针扩增检测。结果患儿表现为幼稚女童外阴,Tanner分期为1期。B超可见卵巢和子宫。患儿外周血染色体核型为46,XY,全外显子组测序发现其携带NR5A1基因第5外显子杂合缺失(chr9q33.3:127255298-127255438),为新发现的致病变异,遗传自母亲,父亲未见异常。结论46,XY DSD患儿主要表现为外生殖器男性化不足,NR5A1基因变异是其重要的遗传学病因。全外显子组测序提高了基因变异的检出率,为患儿家庭的遗传咨询提供了确切的依据。

46,XY性发育异常患儿85例性别选择及术后随访分析

目的了解46,XY性发育异常(DSD)患儿术后性别选择及预后情况,为临床决策提供参考依据。方法对2009年9月至2018年4月于首都医科大学附属北京儿童医院内分泌遗传代谢中心就诊的85例随访年龄6(4,11)岁的46,XY性发育异常术后患儿(男80例,女5例)进行病历资料的回顾性分析及预后随访。按疾病诊断分组,比较术后性别满意度、青春期发育情况。分析患儿术后性别选择依据、满意度及相关因素、性别特征倾向、青春期发育情况。性别倾向分析采用学龄前活动量表或儿童性角色量表。不同因素术后性别满意度比较采用Mann-Whitney U检验;各组术后性别满意度比较采用Kruskal-Wallis方法;≥11岁男性患儿各组随访情况比较采用Fisher检验。结果85例患儿中生后按女性养育62例,兼性9例,男性14例。按诊断分组:组1(5α-还原酶缺乏症)31例,组2(雄激素不敏感综合征)11例,组3(NR5A1基因变异)9例,组4(高促性腺激素性性腺发育不良)4例,组5(人绒毛膜促性腺激素试验应答正常但诊断不明确)30例。在生后按女或兼性养育的71例患儿中,66例选择男性,5例继续女性(其中3例被动选择女性,组4、5中2例有子宫者主动选择女性)。在71例面临性别选择的患儿中,仅1例不满意,为术后女性。不同疾病诊断、手术年龄、阴茎长度的术后性别满意度之间差异均无统计学意义[分别为χ^2(H)=6.007,P=0.199;Z=-0.860,P=0.390;Z=-0.438,P=0.661]。85例患儿中59例配合完成性别倾向量表测试,一致者46例(78%),男性45例。不一致者13例(22%),均为≥5岁生后要女或兼性养育者,在日常生活、学校社交方面,均无被笑话、被排斥现象。≥11岁男性共22例,年龄13(12,16)岁。14例(64%)阴茎长度达正常低限,15例(68%)睾丸体积≥4 ml,16例(73%)性激素进入青春期水平,12例(55%)患儿遗精,初遗年龄(13.3±2.4)岁,对术后满意且适应性好。各组患儿上述指标间的差异均无统计学意义(分别为χ^2=2.999,P=0.694;χ^2=7.278,P=0.086;χ^2=5.597,P=0.358;χ^2=6.904,P=0.127)。结论46, XY性发育异常患儿获得诊断后,按性腺状况选择社会性别适宜。无论诊断、手术年龄与首诊阴茎长度,男性者对术后性别均满意。少数生后女或兼性养育者与量表性别测试结果不一致,需持续特别关注。部分患儿出现男性自然青春期发育,预后可能理想。

206例46,XY性发育异常患者的分子诊断和临床特点分析

目的探讨46,XY性发育异常(DSD)患者的分子诊断方法和临床特点,加深对疾病的认识。方法采用基于多重PCR的AA芯片法和探针捕获法两种靶向二代测序技术,对2009年7月至2021年6月于上海交通大学医学院附属第九人民医院诊治的206例46,XY DSD患者进行基因检测,并对分子诊断明确患者的临床特点进行分析。结果206例患者中,同时有小阴茎、尿道下裂、隐睾三种表型的患者诊断率最高,可达75.28%。患者均有不同程度外生殖器男性化不全表现,其中小阴茎伴有尿道下裂最为常见(87.25%)。81例(39.32%)患者检测为单一基因突变,104例(50.49%)患者存在多个基因突变,21例(10.19%)患者未检测到基因突变。根据美国医学遗传学和基因组学(ACMG)指南统计致病和可疑致病比例,发现明确分子诊断的有107例,诊断率为51.94%,包括类固醇5α-还原酶2(SRD5A2)突变40例(37.38%),雄激素受体(AR)突变36例(33.64%),类固醇生成因子1(NR5A1)突变18例(16.82%),17β-羟类固醇脱氢酶3(HSD17B3)突变6例(5.61%),17α-羟化酶/17,20-裂解酶(CYP17A1)、Wilms肿瘤相关基因1(WT1)、GATA结合蛋白4(GATA4)突变各2例(1.87%),黄体生成素受体(LHCGR)突变1例(0.93%)。在81例青春期后患者中,29例有乳房发育,其中25例(86.21%)为AR突变。结论46,XY DSD患者的临床表型和分子病因复杂。靶向二代测序具有高通量、高效率、低成本的优势,尤其对遗传异质性较强的46,XY DSD病因诊断具有重要价值。

Y染色体拷贝数变异致性发育异常的临床和遗传学特点

目的探讨Y染色体拷贝数变异致性发育异常(DSD)患儿的临床表型和遗传学特点。方法回顾性分析郑州大学第一附属医院2018年1月至2022年9月收治的3例Y染色体拷贝数变异致DSD患儿的临床资料,应用染色体核型分析、全外显子测序(WES)、低深度全基因组拷贝数变异测序(CNV-seq),荧光原位杂交(FISH)和性腺组织病理活检技术对患儿进行临床分析和遗传学检测。结果 3例患儿就诊年龄分别为12、9、9岁,均表现为身材矮小和性腺发育不良,社会性别均为女。均为正常女童外阴,例1伴脊柱侧弯,余未见明显异常。3例患儿均报告为46,XY核型,WES未发现相关基因变异。CNV-seq确定例1为47,XYY,+Y(2.12),例2为46,XY,+Y(1.6),即Y染色体拷贝数增加。FISH最终确定2例患儿Yq11.2附近断裂后发生重组,为携带拟双着丝粒Y染色体idic(Y)的嵌合体DSD。例1核型重新诠释为mos 47,X,idic(Y)(q11.23)×2[10]/46,X,idic(Y)(q11.23)[50],例2为45,XO[6]/46,X,idic(Y)(q11.22)[23]/46,X,del(Y)(q11.22)[1]。例3为46,XY,-Y(mos),即Y染色体拷贝数减少,可能为45,XO/46,XY嵌合体。结论 Y染色体拷贝数变异致DSD的女童表现为身材矮小和性腺发育不良,CNV-seq检测到Y染色体拷贝数增加,可采用FISH明确Y染色体结构变异。

5α-还原酶2型缺乏症1例临床及基因分析

目的探讨类固醇5α-还原酶2型缺乏症(SRD5A2)的临床特点、基因突变特征。方法回顾分析1例以外阴异常为初诊表现的SRD5A2患儿的临床资料。结果患儿,2岁5个月,社会性别为女性。基础促黄体生成素(LH)0.07 m IU/mL、促卵泡激素(FSH)0.39 m IU/mL;人绒毛膜促性腺激素(HCG)刺激试验前后,睾酮分别是0.06 ng/mL、3.65ng/mL,双氢睾酮(DHT)分别是19.67 pg/mL、68.25 pg/mL;17-羟孕酮(17-OHP)1.20 ng/mL,雄烯二酮(A 2)0.07 ng/mL;HCG试验后T/DHT为51.72、T/A 2为14.70;抗苗勒管激素(AMH)22.97 ng/mL,抑制素B(INH-B)274.4 pg/mL。盆腔超声和磁共振均未探及子宫及卵巢。染色体为46,XY;性别决定(SRY)基因检测无异常;雄激素受体(AR)基因结果阴性。患儿及父母外周血均检测到2型5α-还原酶(SRD5A2)基因的致病性突变。应用2.5%DHT凝胶涂抹阴茎4个月后阴茎增长2 cm。结论 SRD5A2的诊断以HCG试验后T/DHT增高为主要依据,检测到致病性的SRD5A2基因突变可确诊。

5α-还原酶2缺乏症5例临床表型与基因型分析

目的探讨5α-还原酶2缺乏症的临床表型与基因型特点。方法回顾分析5例5α-还原酶2缺乏症患儿的临床资料，分析临床表型与基因型之间的关联性。结果5例患儿都表现为阴茎短小(3例类似阴蒂外观)，睾丸发育不良。5例患儿人绒毛膜促性腺激素(hCG)激发后睾酮/双氢睾酮(T/DHT)比值10.26~64.99。基因检测显示，1例为纯合突变c.680G>A，4例为复合杂合突变；突变性质主要为错义变异，其次分别为缺失、重复、无义变异。结论5α-还原酶2缺乏症的临床表型均有外生殖器发育异常，基因检测有助于疾病的诊断。

一例17β-羟类固醇脱氢酶3型缺陷症病例家系的基因研究

分析1例17β-羟类固醇脱氢酶3型缺陷症病例家系的HSD17B3基因序列变化。先证者社会性别女性,15岁,因“原发性闭经”就诊,双侧腹股沟区可扪及睾丸,激素检查高雄烯二酮、低睾酮,妇科超声未探及子宫卵巢,染色体核型46,XY。其妹8岁,因“家族史”就诊,查染色体核型46,XY。 HSD17B3基因测序显示姐妹二人为c.852G〉A（p. W284X）纯合突变,父母为相应的杂合突变。

类固醇生成因子-1基因突变及其相关临床表型研究进展

类固醇生成因子(SF-1,NR5A1)是在性腺及肾上腺发育过程中起关键调控作用的转录因子。NR5A1基因突变是性发育异常(disorders of sex development,DSD)常见病因之一,目前临床报道的病例多为杂合突变。该基因突变患者临床表型复杂,早期报道的患者表现为不同程度的46,XY性腺发育不良,近年发现该基因突变与男性无精症或女性的卵巢早衰有关,多数患者无肾上腺皮质功能不全。目前认为患者临床表型异质性,可能与不同基因突变对转录活性的功能影响、下游靶基因(如SOX9等)基因剂量效应以及寡基因突变等的遗传背景等相关。通过对NR5A1突变的基因型和相关表型开展研究,有助于人们深入理解性腺发育的过程及其调控机制。