U50,488H抗大鼠缺血/再灌注损伤心律失常作用与抑制钠通道电流有关

目的观察κ阿片受体选择性激动剂(U50,488H)对大鼠心脏缺血/再灌注(ischemia and reperfusion,I/R)室性心律失常的影响并探讨其可能的机制。方法观察U50,488H对大鼠I/R整体动物模型血浆肌酸磷酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)水平的影响;分离正常大鼠心脏,采用Langen-dorff离体心脏灌流方法,预先给予U50,488H(5mmol·L-1)和NE(100μmol·L-1),测定其对血流动力学指标和对心律失常的影响;常规酶解法分离成年大鼠心室肌细胞,采用全细胞膜片钳技术观察U50,488H对钠电流的作用。结果①U50+I/R组血浆中CK和LDH的含量较I/R组明显降低(P<0.01)。②与I/R组相比,给予U50,488H后,心率明显下降(P<0.05)。③对照组偶发早搏,I/R组心律失常发生频率明显增加,与I/R组相比较,I/R+NE组心律失常评分明显增高(P<0.01);如果提前给予U50,488H,发现不仅可以明显降低I/R组缺血和再灌注期间室速和室颤的发生率(P<0.01)及降低I/R组心律失常的评分,而且明显降低I/R+NE组心律失常的评分(P<0.01)。④U50,488H(100μmol·L-1)可以明显降低心室肌细胞的钠电流(P<0.01)。结论κ阿片受体激动剂U50,488H对I/R时的心律失常有拮抗作用,其作用可能是通过抑制心肌细胞的钠电流而实现的。

U50,488H对正常及缺氧心肌细胞钾电流的作用

目的观察U50,488H(κ阿片受体选择性激动剂)对正常及缺氧心肌细胞钾电流的影响。方法采用全细胞膜片钳技术,记录了急性分离的正常及缺氧大鼠心室肌细胞的钾电流。结果U50,488H(1～500μmol/L)可以剂量依赖性地抑制正常心肌细胞的钾电流,该作用可被κ阿片受体特异性阻断剂Nor-BNI(100μmol/L)所阻断。而细胞缺氧后,钾电流虽有所下降,但与正常对照差异无显著性。U50,488H(1～500μmol/L)可以剂量依赖性地抑制低氧心肌细胞的钾电流,并且U50,488H对心肌细胞钾通道电流的抑制作用不受缺氧的影响。结论心脏阿片受体参与了对心脏钾离子通道功能的调节,这可能是阿片类物质抗心律失常的原因之一。

阿片受体激动剂U50,488H通过Cx43介导的抗心律失常作用与抑制钙通道有关

目的研究U50,488H(选择性κ阿片受体激动剂)是否通过抑制钙通道减少外钙内流参与了κ阿片受体的抗缺血性心律失常作用。方法将30只SD大鼠完全随机设计分为5组(每组6只):对照组(Sham)、缺血组(Isc)、缺血+U50,488H组(Isc+U50)、缺血+U50,488H+钙离子通道激动剂Bay k8644组(Isc+U50+Bay)、缺血+Bay k8644组(Isc+Bay)。建立大鼠急性心肌缺血模型,施行30 min心肌缺血前应用U50,488H(1.5 mg.kg-1)及Bay k8644(66.7μg.kg-1)进行干预,观察各组心律失常发生情况及连接蛋白43(Cx43)在蛋白和基因水平表达的变化。结果①在体动物模型中,Bay k8644可以翻转U50,488H激活κ阿片受体后产生的抗心律失常作用(P<0.05)。②在蛋白表达水平,Bay k8644可以阻断U50,488H对缺血心肌Cx43的保护性上调作用(P<0.01)。③在mRNA表达水平,Bay k8644亦可翻转U50,488H激活κ阿片受体后对缺血心肌Cx43mRNA的调控作用(P<0.01)。结论 U50,488H可通过抑制钙通道减少外钙内流,参与κ阿片受体对缺血心肌Cx43的稳定性调控及抗缺血性心律失常作用。

U50 488H预处理大鼠诱导的延迟性心脏保护效应及其机制

目的 :trans- (± ) - 3,4 - dichloro- N- methyl- N - [2 - (1- pyrrolidinyl) cyclohexyl]- benzeneacetam ide (U 5 0 4 88H)是κ阿片受体的选择性激动剂。实验观察静脉注射 U 5 0 4 88H (10 mg/ kg) 2 4 h后对心脏的延迟性保护作用及其细胞内机制。方法 :1采用离体灌流的大鼠心脏模型 ,通过局部缺血 /再灌注 ,以心脏梗死面积作为心脏损伤的判定标准 ,观察 U 5 0 4 88H预处理 (U P)对心脏的延迟性保护作用。 2采用分离的大鼠心肌细胞模型 ,通过代谢抑制(metabolic inhibition,MI) ,观察 UP对心肌细胞内静息 Ca2 + 和电诱导 Ca2 + 瞬变的影响。结果 :1U P可显著降低心脏梗死面积 ;2 U P的大鼠心肌细胞在 MI时 ,心肌细胞内静息 Ca2 + 的升高程度较对照组显著降低 ;3U P的大鼠心肌细胞在 MI时 ,心肌细胞电诱导 Ca2 + 瞬变的降低程度较对照组显著减少。上述作用均可被 U P前 10 min腹腔注射κ阿片受体的选择性阻断剂 nor- binaltorphim ine (10 m g/ kg)阻断。结论 ::U 5 0 4 88H可通过刺激κ阿片受体产生延迟性的心脏保护作用 ,此作用与心肌细胞内的 Ca2 + 稳态的调节有关。

U50,488H抑制中性粒细胞在大鼠缺血/再灌注心肌中的聚集和TNF-α生成

目的： 观察К-阿片受体激活对大鼠心肌缺血/再灌注（MI/R）局部心肌中性粒细胞聚集的影响及其相关机制。方法： 将60只成年健康SD大鼠随机分为假手术组、缺血/再灌注（I/R）生理盐水组、К-阿片受体激动剂（U50,488H）组、U50,488H＋Nor-BNI组、U50,488H＋Wortmannin组及U50,488H＋L-精氨酸甲酯（L-NAME）组，每组9~10只大鼠。使心肌局部缺血30 min再灌注3 h后处死动物，检测大鼠心梗面积并按相应试剂盒提供方法检测血清肌酸激酶（CK）、心肌中髓过氧化物酶（MPO）活性、一氧化氮（NO）及心肌和血清中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的水平。结果： 与I/R生理盐水组相比较， U50,488H组的心梗面积（P〈0.05）、血清CK活性（P〈0.05）、心肌MPO（P〈0.05）及心肌和血清TNF-α（P〈0.05）的水平明显下降，同时心肌中NO（P〈0.05）的水平上升；而К-阿片受体的选择性阻断剂（Nor-BNI）、PI3K的选择性抑制剂（Wortmannin）及NO合成酶（NOS）抑制剂（L-NAME）均可消除U50,488H的上述作用（P〈0.05）。结论： U50,488H可通过激活К-阿片受体，发挥对心脏的保护作用。U50,488H的保护作用可能与其激活PI3-激酶， 增加心肌中NO的合成，减少中性粒细胞向I/R损伤心肌的聚集和MI/R诱导的TNF-α生成有关。

U50,488H对大鼠肺动脉的舒张作用及机制

目的 :观察κ阿片受体选择性激动剂U5 0 ,4 88H对大鼠肺动脉的舒张作用并探讨其机制。方法 :分离正常大鼠肺动脉 ,采用离体血管灌流实验 ,观察U5 0 ,4 88H对大鼠肺动脉血管环舒缩功能的影响。结果 :①U5 0 ,4 88H在30～ 14 0 μmol/L范围内对大鼠肺动脉呈现明显的剂量依赖性舒张效应 ,该作用可被κ阿片受体选择性阻滞剂nor BNI所阻断 ;②经去内皮处理后 ,U5 0 ,4 88H对肺动脉的舒张效应显著减弱 ;③预先用NO合成酶抑制剂左旋硝基精氨酸甲酯 (L NAME)处理可显著降低U5 0 ,4 88H对肺动脉的舒血管效应 ;而 β受体阻断剂心得安、M受体阻断剂 (阿托品 )、KATP通道阻断剂 (优降糖 )、前列腺素合成抑制剂 (消炎痛 )等对U5 0 ,4 88H舒张肺动脉的作用无明显影响。结论 :本研究首次证明κ阿片受体激动剂U5 0 ,4 88H可内皮依赖性地舒张大鼠肺动脉 ,其舒张肺动脉的效应可能与NO途径有关。

中枢注射U－50，488H对肾水钠钾的排出及PVH内TH－IR神经元活性的影啊

本工作用１２％乙醇麻醉的大鼠，观察了下丘脑室旁核（ＰＶＨ）微量注射Ｋ型阿片受体激动剂Ｕ－５０，４８８Ｈ对大鼠肾水钠钾排出的影响，以及第三脑室注射Ｕ－５０，４８８Ｈ对ＰＶＨ中多巴胺神经元活性的影响。结果如下：（１）ＰＶＨ微量注射Ｕ－５０，４８８Ｈ（５μｎ／ｕｌ）后２０ｍｉｎ内大鼠尿量开始增加（Ｐ＜０．０１），持续约１００ｍｉｎ，４１—６０ｍｉｎ尿量增加达峰值（Ｐ＜０．００１）。（２）ＰＶＨ预先（１０ｍｉｎ）注射Ｋ型阿片受体阻断剂ＮＢＴ（Ｎｏｒ－ＢｉｎａｌｔｏｒｐｈｉｍｉｎｅＴｅｔｒａｈｙｄｒａｔｅ）（５μｇ／ｐｌ）可以阻断Ｕ－５０，４８８Ｈ所产生的利尿效应（Ｐ＜０．０１）。（３）第三脑室注射Ｕ－５０，４８８Ｈ（１０μｇ／１０ｕｌ）２０ｍｉｎ后，ＰＶＨ中酪氨酸羟化酶免疫反应阳性（Ｔｙｒｏｓｉｎｅｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ－ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ，ＴＨ－ＩＲ）神经元数量减少，染色强度减弱，于注药后５０ｍｉｎ变化最为显著，１００ｍｉｎ时已恢复正常。上述结果表明：ＰＶＨ微量注射Ｕ－５０，４８８Ｈ可作用于Ｋ型阿片受体引起利尿效应；第三脑室微量注射Ｕ－５０，４８８Ｈ可抑制ＰＶＨ中ＴＨ－ＩＲ神经元的免疫活性。

U50,488H预处理及低温保存离体兔心不同时限超微结构的变化

目的探讨U50,488H预处理及低温保存对离体兔心的保存效果和不同保存时间对心肌超微结构的影响。方法健康大白兔32只,随机分成4组,每组8只。1组:低温保存4 h;2组:低温保存6 h;3组:低温保存8 h;4组:低温保存10 h。每组动物经50U,488H预处理后,离体供心均用U50,488H心肌保存液进行低温保存。用电镜观察保存后的心室肌超微结构,比较不同保存时间心肌超微结构的变化。结果兔心保存4 h和6 h时心肌细胞出现轻度损伤;在保存8 h和10 h心肌细胞呈现中度损伤。但保存10h的离体心脏再灌注后心功能的恢复与保存8 h组相比较存在明显的差异。结论U50,488H药物处理及心脏低温保存供心8 h和10 h后心肌组织均出现中度损伤,但离体兔心保存10 h再灌注后出现严重的心功能障碍,而兔心保存8 h以内的离体心脏保存效果良好。

U50 488H预处理及低温保存对离体兔心的保护作用

目的观察U50488H预处理及低温保存对离体兔心的保护作用。方法将40只大白兔均分为5组,每组8只。通过Langendorff装置建立离体心脏灌注模型,对照组:不用药物进行预处理,用UW液保存心脏6h;组:用含U50488H(1.6mmol/L)的St.Thomas心脏停搏液预处理,离体心脏低温保存4h;组:预处理同组,低温保存6h;组:预处理同组,低温保存8h;组:预处理同组,低温保存10h。离体心脏在再灌注30min后检测心功能、心肌肌浆网钙离子三磷酸腺苷酶(SRCa2+-ATPase)活性和心肌线粒体Ca2+浓度。结果随着离体心脏低温保存时间的延长,心功能各项指标的恢复率、冠状动脉流量(Cf)的恢复率和SRCa2+-ATPase的活性呈下降趋势,而线粒体Ca2+浓度随着心脏低温保存时间的延长而逐渐升高。组和组上述心功能指标恢复率分别高于组和组(P<0.05,0.01),组恢复率高于组(P<0.05)。组Cf的恢复率(84.56%±10.38%)高于组(79.45%±9.67%)、组(68.31%±6.84%,P<0.01),组高于组(P<0.05)。组SRCa2+-ATPase的活性(4.43±0.41μmol/mg.h)分别高于对照组(3.04±0.22μmol/mg.h)、组(3.26±0.29μmol/mg.h)和组(2.57±0.63μmol/mg.h,P<0.05),组高于组(P<0.01)。组线粒体Ca2+浓度(38.76±4.30μmol/g.dw)和对照组(40.23±3.75μmol/g.dw)分别低于组(43.25±5.16μmol/g.dw)和组(45.78±3.26μmol/g.dw,P<0.05,0.01)。结论U50488H预处理及U50488H保存液对离体供心的低温保存时间应控制在8h以内;UW液对离体心脏的保存作用与U50488H预处理及低温保存6h效果相当。

κ-阿片受体激动剂U50488H的季胺化改造

目的:通过对κ-阿片受体激动剂U50 488H的结构进行季胺化改造,使其不能通过血脑屏障,从而消除可能存在的成瘾和依赖性。方法:对U50 488H进行季胺化改造,使用质谱法确认该季胺化产物,使用高效液相色谱法对比测定U50 488H及改造后的季胺化U50 488H在血清和脑中的浓度。结果:季胺化后的U50 488H呈淡黄色粉末样,经质谱分析,确认所得产物为U50 488H的碘甲烷季铵盐C20H29Cl2IN2O。后者溶解度较U50 488H明显增大。分别静脉注射U50 488H或季胺化U50 488H后,经色谱分析在血清中均可检测到所注射的药物;而在脑组织液中可以检测到U50 488H,却检测不到季胺化U50 488H。结论:成功改造获得一种新的化合物季胺化U50 488H,该物质不能通过血脑屏障,可以避免因U50 488H通过血液循环进入脑组织引起的成瘾和依赖性。

U50,488H对大鼠离体心脏的抗心律失常作用

目的:研究к阿片受体选择性激动剂(U50,488H)和肾上腺素受体激动剂(去甲肾上腺素NE)对大鼠离体心脏缺血再灌注(ischemiaandreperfusion,IR)室性心律失常的影响.方法:将35只SD大鼠完全随机设计分为五组(每组7只):假手术组;单纯缺血再灌注(I/R)组;I/R+NE组;I/R+U50组;I/R+U50+NE组.分离正常大鼠心脏,采用Langendorff离体心脏灌流方法,结扎冠脉前降支20min,再灌20min造成IR.在此期间分别应用U50,488H(5×10-6mol/L)和NE(1×10-7mol/L)进行干预.并测定心脏功能的相关指标.结果:①心脏缺血后,心脏各项生理功能指标明显下降,心率上升,再灌注后情况有所恢复.与IR组相比较,给予U50,488H后,心脏各项生理功能指标变化不明显,心率明显下降(P<0.05).②假手术对照组偶发早搏,IR组心律失常发生频率明显增加,与IR组相比较,IR+NE组心律失常评分明显增高(P<0.01);如果提前给予U50,488H,发现不仅可以明显降低IR组缺血和再灌注期间室速和室颤的发生率(P<0.01),和降低IR组心律失常的评分,而且明显降低IR+NE组心律失常的评分(P<0.01).结论:κ阿片受体激动剂U50,488H对于NE诱导的缺血再灌注时心律失常有拮抗作用.

κ受体激动对去甲肾上腺素诱导的心肌肥大的抑制作用

目的 利用体外培养的乳鼠心肌细胞 ,观测κ阿片肽受体激动对去甲肾上腺素 (norepinephrine ,NE)诱导的心肌肥大的抑制作用 ,并探讨作用机制。方法 对培养乳鼠心肌细胞分组给药 48h后 ,用Lowrys法测心肌细胞的蛋白质含量 ;用消化分离法 ,通过目镜标尺测心肌细胞体积 ;用镜下计数法测心肌细胞的搏动频率。结果 κ阿片肽受体激动剂U5 0 ,488H(简称U5 0 ) (0 1～ 10 μmol·L-1)对培养心肌细胞的蛋白质含量具有抑制作用并呈剂量依赖性 ;对NE诱导的心肌细胞蛋白含量增加、体积增大具有抑制作用 ;同时观察到U5 0 ,488H(1μmol·L-1)具有抑制心肌细胞搏动频率的作用。U5 0 ,488H的上述作用均可被κ阿片肽受体拮抗剂Nor BNI(1μmol·L-1)拮抗。结论 U5 0 ,488H对NE诱导的心肌肥大具有抑制作用 ,这种作用是通过激动κ阿片肽受体发挥的。

κ-阿片受体与β_1-肾上腺素受体交互作用抑制异丙肾上腺素诱导的心肌肥大

目的:观察选择性kappa阿片受体(kappaopioidreceptor,κOR)与β肾上腺素受体(βadrenergicreceptor,βAR)在心肌细胞肥大方面的交互作用。方法:以体外培养的乳鼠心肌细胞为模型,10μmol·L-1的异丙肾上腺素(β肾上腺素受体激动剂,βAR)诱导心肌肥大,观察1μmol·L-1的U50,488H(κOR激动剂,U50)对其作用。进一步探索在100nmol·L-1ICI118,551(β2AR阻断剂)存在情况下,κOR的激活对心肌肥大的作用。用Lowry’s法测心肌细胞的蛋白质含量;用消化分离法,并利用计算机图象分析系统测心肌细胞的体积;用[3H]leucine掺入法测定心肌细胞蛋白的合成。结果:异丙肾上腺素使心肌细胞总蛋白含量、体积、蛋白合成明显增加;1μmol·L-1的U50,488H使ISO诱导的心肌细胞总蛋白含量、体积、蛋白合成减少,这种作用可被选择性κOR阻断剂norBNI(norbinaltorphimine)抑制。在ICI118,551存在的情况下,U50也能起到减弱ISO诱导心肌细胞肥大的作用。结论:U50,488H通过激活κOR与β1AR交互作用抑制ISO所诱导的心肌细胞肥大。

κ－阿片激动剂增高心室易颤性及其机制

研究结果表明，在离体心脏Ｌａｎｇｅｎｄｏｒｆｆ模型，κ－阿片激动剂Ｕ５０４８８Ｈ可降低心室颤动阈（ＶＦＴ）、有效不应期（ＥＲＰ）和舒张期兴奋阈（ＤＥＴ）；且可被特异。桔抗剂ＭＲ２２６６所阻断。硝苯吡啶和细胞外低钙预处理可取消Ｕ５０４８８Ｈ的心脏作用。Ｒｙａｎｏｄｉｎｅ预处理可取消Ｕ５０４８８Ｈ对ＥＰＰ和ＤＥＴ的作用，但不能取消其降低ＶＦＴ的作用、结果提示，Ｕ５０４８８Ｈ激活κ－受体具致心律失常作用，这一作用主要依赖于跨膜钙内流。

κ阿片肽受体激活对培养心肌细胞生长抑制的影响

目的 :通过体外培养乳鼠心肌细胞 ,观测κ阿片肽受体激活对心肌细胞生长的影响。方法 :对培养乳鼠心肌细胞分组给药 4 8h后 ,用结晶紫染色法测心肌细胞的增殖程度 ,用Lowry’s法测心肌细胞的蛋白质含量。 结果 :κ阿片肽受体激动剂U5 0 ,4 88H(0 .1μmol/L～ 10 μmol/L)对培养心肌细胞的增殖程度和蛋白质含量均有抑制作用并呈剂量依赖性 ;κ阿片肽受体拮抗剂nor binaltorphimine (nor BNI) (1μmol/L)对U5 0 ,4 88H(1μmol/L)的这些抑制效应具有相应的拮抗作用。结论 :阿片肽对心肌细胞生长具有负性调节作用 。

k阿片受体激动剂抑制大鼠吗啡戒断症状的发生

用多次注射吗啡的方法造成大鼠对吗啡的依赖，给大鼠脊髓蛛网下腔（ｉ．ｔ．）注射ｋ（ｋａｐｐａ）阿片受体激动剂Ｕ－５０，４８８Ｈ（２．５、５、１０μｌ）或ｋ受体拮抗剂ｎｏｒ—ＢＮＩ（１．２５、２．５、５μｌ／１０μｌ）后，用纳洛酮（ＮＸ）催瘾，观察并记录四种戒断症状：湿科（ｗｅｔｓｈａｋｅｓ）、咬牙（ｔｅｅｔｈｃｈａｔｔｅｒｉｎｇ）、逃跑企图（ｅｓｃａｐｅａｔｔｅｍｐｔｓ）、体重丢失（ｗｅｉｇｈｔｌｏｓｅ）。结果表明Ｕ—５０，４８８Ｈ可以明显减轻湿抖、咬牙和逃跑企图，并呈量效关系；ｎｏｒ—ＢＮＩ则使温抖、咬牙和体重丢失三种症状明显加重，也呈量效关系。上述结果表明，激活脊髓。受体对吗啡戒断症状有明显的抑制作用，阻断Ｋ受体则加重戒断症状。

κ-阿片受体激动剂防治低氧性肺动脉高压的研究进展与展望

低氧性肺动脉高压(HPH)尚缺乏较为理想的治疗方法。预防内皮功能失调和抑制平滑肌细胞的增殖是防治HPH新的潜在策略。κ-阿片受体(κ-OR)激动剂U50、488H既可以内皮依赖性地舒张正常大鼠的肺动脉又可显著舒张HPH大鼠的肺动脉,其作用机制与电压依赖性钾通道(KV通道)及一氧化氮(NO)途径密切相关,预防性给予U50、488H可显著升高HPH大鼠血液及肺组织NO水平的同时,降低内皮素(ET)和血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)浓度,显著改善低氧诱导的内皮功能失调,另一方面发现U50、488H能有效降低HPH大鼠的平均肺动脉压(mPAP),并能明显减轻HPH大鼠的肺血管重建和右心室肥厚程度。另外,U50、488H可抑制低氧下的肺动脉平滑肌细胞(PASMC)增殖,这可能是其抑制肺血管重建的原因,提示U50、488H对大鼠HPH具有明确的防治作用。U50、488H内皮依赖性的舒张肺动脉、降低肺动脉压、改善内皮功能失调及抑制PASMC增殖等作用均由κ-OR所介导,提示κ-OR有可能成为临床防治HPH新的药理学靶点。

缺血/再灌注心肌к阿片受体的变化及其与抗I/R性心律失常的关系

目的观察κ阿片受体(κopioid receptor,κ-OR)在抗大鼠心肌缺血/再灌注(ischemia and reperfusion,I/R)中的变化及其与抗I/R性心律失常的关系。方法将48只SD大鼠随机分为6组,每组8只,即对照组、U50,488H组、I/R组、U50,488H+I/R组、BNI+U50,488H+I/R组和BNI+I/R组,用于建立在体的大鼠I/R模型,观察κ-OR激动剂U50,488H对大鼠心肌I/R模型室性心律失常的影响。另取18只SD大鼠随机分为6组,每组3只,即对照组、假手术组、再灌注即刻组、60、180和360 min组,用于RT-PCR及Western blot检测I/R处理后心肌组织中κ-ORmRNA转录及其蛋白的表达。结果对照组偶发早搏,I/R组心律失常的发生率明显增加(P<0.01)。给予U50,488H可以明显降低I/R引起的室速和室颤的发生率(P<0.01)及心律失常的评分(P<0.05)。U50,488H抗心律失常的作用可被选择性的κ-OR拮抗剂nor-BNI完全阻断(P<0.01),而nor-BNI本身对I/R所致心律失常没有影响。RT-PCR的结果发现,κ-OR mRNA的转录水平在再灌注的即刻、再灌注后60及180 min时,明显高于对照组(P<0.01),在60 min时达到高峰,360 min时恢复到正常水平。Western blot检测表明,在再灌注的即刻、再灌注后60,180和360 min时,κ-OR蛋白的表达量均明显高于对照组(P<0.05)。结论在心肌I/R时,κ-OR基因的转录和其蛋白表达的水平明显上调,可能与其抗I/R性心律失常的作用相关。

k－阿片激动剂致心律失常作用的钙依赖性

本研究观察了ｋ－阿片激动剂Ｕ５０，４８８Ｈ致心律失常作用对细胞外、内钙的依赖性。结果表明，Ｕ５０，４８８Ｈ可引起心室颤动阈（ＶＦＴ）、舒张期兴奋阈（ＤＥＴ）降低和有效不应期（ＥＲＰ）缩短。硝苯吡啶和细胞外低钙可取消Ｕ５０，４８８Ｈ的心脏作用；Ｒｙａｎｏｄｉｎｅ预处理不能取消Ｕ５０，４８８Ｈ降低ＶＦＴ的作用，但可对抗其对ＥＲＰ和ＤＥＴ的作用。提示Ｕ５０，４８８Ｈ的致心律失常作用主要依赖于钙的跨肌膜内流。