新型钠磷转运蛋白抑制剂DZ1462在5/6肾切除高磷血症模型大鼠中的药效研究

目的探讨新型肠道钠磷转运蛋白小分子抑制剂DZ1462在大鼠5/6肾切除高磷血症动物模型中的降磷效果。方法首先随机选取156只Wistar大鼠,分为4组:第Ⅰ组6只为正常对照,饲喂正常饲料;第Ⅱ组60只,经过5/6肾切除后饲喂正常饲料;第Ⅲ组60只,经过5/6肾切除后饲喂高磷饲料;第Ⅳ组30只为假手术组,即只打开腹腔,不摘除肾脏,闭合伤口后饲喂高磷饲料。造模周期为10周。每两周检测各组大鼠血清磷含量,记录大鼠死亡数量,并进行HE染色观察肾脏病理变化,筛选高磷血症动物模型。选取符合入组标准的18只模型大鼠(均来源于第Ⅲ组),随机分为3组:模型对照组,记为G2组;DZ1462给药组(每次30 mg/kg,每日3次),记为G3组;商品化的降血磷药物碳酸司维拉姆片(Sevelamer)给药组(每次250 mg/kg,每日3次),记为G4组。每组6只,连续给药21 d。另外设正常对照组,记为G1组。运用无机磷检测试剂盒分析各组大鼠的血清磷水平变化。结果在手术建模后的第8周和第10周,5/6肾切除手术+高磷饲料饲喂的第Ⅲ组大鼠血清磷水平均明显高于正常对照第Ⅰ组(P<0.01);第Ⅲ组大鼠的肾脏出现了明显的肾小球硬化、肾小管萎缩、退化、间质炎症、纤维化和钙化,与人慢性肾病并发的高磷血症相似,提示肾性高磷血症动物模型建立成功。用药后,在各测量时间点上,DZ1462组大鼠的血清磷抑制率显著高于Sevelamer组(P<0.05)。结论DZ1462作为一种新型肠道钠磷转运蛋白小分子抑制剂,在大鼠高磷血症模型中能够有效抑制肠道磷离子的吸收,有望成为临床上治疗高磷血症的一种潜在有效药物。

1/2及5/6肾切除大鼠肾脏病变规律研究

本研究采用不同肾切除手术方法,研究大鼠肾脏损伤及疾病病程变化规律。研究表明,肾脏的缺失并未影响大鼠机体体重的改变,术后2周开始不同肾切除大鼠肾脏病变规律发生差异性改变。1/2肾切除大鼠肾脏缺失后存在明显代偿性作用,血肌酐、血尿氮缓慢上升,尿肌酐、肌酐清除率下降迟缓,肾小管、肾小球组织损伤均为轻度损伤;5/6肾切除大鼠肾缺失后肾脏各项指标急剧恶化,血肌酐、血尿氮快速上升,显著高于1/2肾切除大鼠(P<0.01),尿肌酐、肌酐清除率显著快于1/2肾切除大鼠下降程度(P<0.01),肾小管上皮受损严重,肾小球重度硬化,间质存在炎性细胞浸润。该研究为建立肾脏缺失模型提供了依据。