新型5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂ZBH2012001通过增强单胺系统功能和抑制神经免疫炎症发挥抗抑郁作用

目的 基于调节单胺系统功能和神经免疫炎症研究新型5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRI)ZBH2012001的抗抑郁作用机制。方法 (1)雄性ICR小鼠分为溶剂组(蒸馏水)、度洛西汀组(10或20 mg·kg^(-1))、ZBH2012001组(5,10和20 mg·kg^(-1)),ig给药1 h后采用小鼠悬尾实验(TST)和强迫游泳实验(FST)2个行为绝望模型评价ZBH2012001的抗抑郁作用。(2)采用放射性配体结合实验评价ZBH2012001与人源5-HT转运蛋白(hSERT)和NE转运蛋白(hNET)的靶标亲和力。(3)雄性ICR小鼠分为溶剂组(蒸馏水),度洛西汀组(10或20 mg·kg^(-1))和ZBH2012001组(5,10和20 mg·kg^(-1));ig给药1 h后采用小鼠5-羟色氨酸(5-HTP)诱导甩头实验、育亨宾毒性增强实验初步评价ZBH2012001对5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)系统功能的影响。(4)雄性ICR小鼠分为溶剂组(蒸馏水+0.1%冰醋酸),利血平模型组(蒸馏水+利血平5 mg·kg^(-1)),度洛西汀(度洛西汀20 mg·kg^(-1)+利血平5 mg·kg^(-1))组及ZBH2012001(ZBH2012001 5,10和20 mg·kg^(-1)+利血平5 mg·kg^(-1))组,ig给予ZBH2012001 1 h后ip注射利血平:通过观察眼睑下垂、体温下降和运动不能行为评价ZBH2012001对利血平诱导的单胺系统功能下调的影响;采用TST评价ZBH2012001对利血平诱导的抑郁样行为的影响;采用高效液相色谱-电化学检测法(HPLC-ECD)检测利血平单胺耗竭模型小鼠海马组织中单胺递质及其代谢产物的含量;采用ELISA检测利血平诱导单胺耗竭模型小鼠海马组织中肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白细胞介素6(IL-6)的含量;采用Western印迹法检测利血平诱导单胺耗竭模型小鼠海马组织中离子化钙结合适配分子1(Iba-1)和核因子κB(NF-κB)的表达。结果 (1)与溶剂组相比,ZBH2012001(5,10和20 mg·kg^(-1))显著减少小鼠在TST中的不动时间(P<0.01),ZBH2012001(20 mg·kg^(-1))显著减少FST中的不动时间(P<0.05)。(2) ZBH2012001可竞争抑制[^(3)H]-丙咪嗪与hSERT和[^(3)H]-尼索西汀与hNET的结合,半抑制浓度(IC_(50))值分别为84.95和712.90 nmol·L^(-1)。(3)与溶剂组相比,ZBH2012001(10和20 mg·kg^(-1))可显著增加5-HTP诱导的小鼠甩头次数(P<0.01),提高育亨宾诱导的小鼠死亡率(P<0.05,P<0.01)。(4)在利血平诱导的小鼠抑郁模型上,与溶剂组相比,利血平模型组小鼠出现眼睑下垂,体温下降和运动不能(P<0.01),悬尾不动时间显著延长(P<0.01),海马NE,5-HT和DA水平显著下降(P<0.05,P<0.01),海马5-HT代谢转换率和DA代谢转换率显著升高(P<0.01),海马TNF-α和IL-6水平显著升高(P<0.05),海马Iba-1和NF-κB表达显著升高(P<0.05);与模型组相比,ZBH2012001(5,10和20 mg·kg^(-1))可显著拮抗利血平诱导的小鼠眼睑下垂和体温下降(P<0.01),ZBH2012001(10和20 mg·kg^(-1))可显著缩短利血平小鼠的悬尾不动时间(P<0.05,P<0.01),ZBH2012001(20 mg·kg^(-1))可显著增加利血平小鼠海马NE和5-HT的水平(P<0.05),降低5-HT代谢转换率(P<0.05),显著降低利血平小鼠海马TNF-α和IL-6的水平(P<0.05),ZBH2012001(5,10和20 mg·kg^(-1))可显著降低利血平小鼠海马Iba-1表达(P<0.01),ZBH2012001(20 mg·kg^(-1))可显著降低利血平小鼠海马NF-κB表达(P<0.05)。结论 ZBH2012001通过增强单胺系统功能以及抑制神经免疫炎症发挥抗抑郁作用。

5-羟色胺选择性重摄取抑制剂联合计算机化的认知训练治疗伴有认知障碍的老年抑郁症患者的研究

目的探讨5-羟色胺选择性重摄取抑制剂(SSRI)联合计算机化的认知训练(CCT)对伴有认知障碍的老年抑郁症(LLD)患者的临床治疗效果。方法本研究为前瞻性随机对照临床研究。选取2021年5月至2022年12月于首都医科大学附属北京安定医院门诊及住院治疗的118例伴有认知障碍的LLD患者,按照随机数表法分为干预组(57例)和对照组(61例)。干预组给予临床常规SSRI类抗抑郁药治疗联合CCT干预,对照组给予临床常规SSRI类抗抑郁药治疗联合空白对照方法,两组均治疗12周。分别在治疗前及治疗后8、12周对两组患者进行阿尔茨海默病认知评估量表(ADAS-cog)、老年抑郁量表(GDS)及日常生活能力量表(ADL)评分,以评估其认知功能、精神心理状况及社会功能。结果在治疗后8周及12周时,两组的ADAS-cog、GDS量表评分均明显低于治疗前,且干预组明显低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗后8周及12周时,干预组的ADL评分明显高于治疗前,且治疗后12周干预组的ADL评分明显高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05),而对照组治疗前后的ADL评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论SSRI类抗抑郁药联合CCT治疗能够显著改善伴有认知障碍的LLD患者的认知功能和抑郁症状,可作为该类人群的有效选择。

抗抑郁药5-HT重摄取抑制剂高通量筛选方法的建立与应用

目的 研究通过高通量筛选与体内试验相结合寻找抗抑郁新药先导化合物的技术方法。方法 采用高通量筛选方法在 5 0 0 0多种化合物中筛选具有 5 HT重摄取抑制作用的活性化合物 ,然后应用行为绝望抑郁模型———小鼠游泳试验和小鼠悬尾试验探讨活性化合物J0 1113 ,J0 1114和J10 745的抗抑郁作用。结果 体外试验表明 ,5 0 0 0多种化合物经高通量筛选后 ,J0 1113 ,J0 1114和J10 745均显示较强的 5 HT重摄取抑制活性。J0 1113 ,J0 1114和J10 745的IC50 分别为 1.3 0 4× 10 -10 ,9.0 3 6× 10 -10 ,1.44 7× 10 -7mol·L-1。小鼠悬尾试验结果显示J0 1113连续给药 3d或 5d能明显减少悬尾小鼠的静止时间[( 70± 5 0 )s,( 10 0± 5 0 )s],同模型小鼠 [( 10 0± 3 0 )s ,( 170± 40 )s]相比差异极显著 (P <0 .0 5 ,P <0 .0 1)。小鼠游泳试验结果表明 ,J0 1113组小鼠连续给药 3d或 5d静止时间为 [( 10± 16)s ,( 19± 2 5 )s]也显著低于模型对照组 [( 60± 40 )s,( 5 0± 3 0 )s],两者相比差异极显著 (P <0 .0 1,P <0 .0 5 )。在这两种模型中J0 1114,J10 745与对照组比静止时间虽有减少趋势 ,但均无显著性差异 (P >0 .0 5 )。结论 结果提示应用高通量筛选体系 ,可实现大规模高效率抗抑郁药先导化合物的发现 ,

虚汗停颗粒联合5-羟色胺选择性重摄取抑制剂治疗抑郁症临床观察

目的:通过虚汗停颗粒联合5-羟色胺选择性重摄取抑制剂(SSRI)与单用SSRI比较,探究其安全性及对抑郁症患者健康相关生命质量的影响。方法:选取2017年1月至2019年12月中山大学附属第三医院收治的抑郁障碍急性发作患者95例作为研究对象,采用随机数字表法将患者分为观察组(n=46)和对照组(n=49)。对照组单用SSRI,观察组在对照组基础上联合口服虚汗停颗粒,2组均治疗8周。期间定期访视并测定抑郁自评量表(SDS)评分、健康调查量表36(SF-36)评分、哥伦比亚-自杀严重性评定量表(C-SSRS)评分、Barnes静坐不能量表(BAS)评分及异常不自主运动量表(AIMS)评分。结果:治疗8周后,与对照组比较,观察组患者SDS评分显著降低(P<0.01),而SF-36评分无显著性差异。在安全性方面,与对照组比较,观察组C-SSRS评分无显著性差异,而BAS及AIMS评分则显著降低(P<0.01)。结论:虚汗停颗粒联合SSRI类抗抑郁药治疗抑郁症患者,可以有效改善患者的社会功能,减少锥体外系不良反应,且安全性较高。

5-羟色胺选择性重摄取抑制剂对骨代谢的影响及机制

5-羟色胺选择性重摄取抑制剂(SSRI)是治疗抑郁症的一线药物,主要包括氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰、艾司西酞普兰等。SSRI对骨代谢具有双重影响,短期使用可能会对骨骼有积极影响,但若长期使用可能导致骨骼问题。本文总结了SSRI对骨代谢的影响及其机制,可知SSRI能影响骨形成、骨吸收、间充质干细胞分化以及调节炎症细胞因子表达,并通过cAMP/PKA/CREB、Wnt/β-catenin、BMP/Smad、OPG/RANKL/RANK等经典信号通路以及中枢介导作用影响骨代谢。

新型5-HT重摄取抑制剂的设计、合成及活性评价

在对已知各种结构类型的5-HT重摄取抑制剂分子结构全面分析的基础上,建立了SSRIs药效团模型.基于该模型应用UNITY程序对NCI-3D和Maybridge-3D数据库进行三维结构的限制性查询,在获得的命中结构的信息指导下,设计合成了3种全新结构类型的化合物,并完成了初步的药理活性评价.这些化合物均显示出不同程度的5-HT重摄取抑制活性,其中5个化合物显示高抑制活性.哌嗪取代的二苯脒类化合物的结构新颖,较好地符合5-HT重摄取抑制剂药效团模型,与SSRIs类化合物三维定量构效关系研究得到的CoMFA模型有较好的适配性.

芳基、芳甲基及哌嗪基脒类化合物的设计与合成及5-HT和NE重摄取双重抑制活性

基于药效团模型和前期的研究结果,设计合成了一类全新结构类型的芳基、芳甲基及哌嗪基脒类化合物,通过1HNMR,HRMS对化合物结构进行了确证,并完成了初步的体外药理活性评价.结果表明,这些化合物均显示出不同程度的5-HT和NE重摄取抑制活性,其中化合物4b的活性最好,化合物4a和8a在整体动物抗抑郁药效学实验中表现出明确的抗抑郁活性.

新型强效5-HE/NE双重重摄取抑制剂阿姆西汀镇痛作用研究

目的三环类抗抑郁药和5-HT/NE重摄取抑制药（SNRIs）是国际疼痛学会推荐治疗神经病理性疼痛的一线药物,SNRIs代表药物度洛西汀获得FDA批准用于治疗糖尿病外周神经痛和纤维肌痛,美国临床肿瘤协会推荐其用于化疗引起的神经痛.前期研究结果证明,阿姆西汀是新型强效5-HT/NE双重重摄取抑制剂,其靶标选择性和重摄取抑制作用均优于度洛西汀,显示了良好的开发应用前景.本研究采用多种疼痛模型评价阿姆西汀的镇痛作用.方法采用小鼠醋酸扭体实验和福尔马林镇痛实验评价阿姆西汀对急性痛和慢性疼痛的镇痛作用;采用大鼠坐骨神经分支选择性损伤模型（SNI）和坐骨神经慢性压迫性病理痛模型（CCI）评价阿姆西汀在神经病理性疼痛中的镇痛作用.结果阿姆西汀（0.625～10mg·kg^-1）可剂量依赖性明显降低小鼠醋酸扭体反应次数,2.5mg·kg^-1剂量的作用强度与度洛西汀20mg·kg^-1相当;阿姆西汀（0.625～10mg·kg^-1）可剂量依赖性降低福尔马林致小鼠急性期和迟发期舔足次数,起效剂量分别为5mg·kg^-1和1.25mg·kg^-1,其中1.25mg·kg^-1组降低迟发期反应的强度与度洛西汀20mg·kg^-1相当,度洛西汀20mg·kg^-1明显降低福尔马林致迟发期舔足次数,对急性期反应无效.在SNI模型中,阿姆西汀2.5～10mg·kg^-1可剂量依赖性升高SNI模型大鼠机械痛阈值,度洛西汀10mg·kg^-1明显升高SNI大鼠机械痛阈值;在CCI模型中,单次和连续两周给予阿姆西汀2.5～10mg·kg^-1均可剂量依赖性升高CCI模型大鼠机械痛阈值,度洛西汀10mg·kg^-1单次和长期给药对CCI模型大鼠机械痛觉过敏均无效.结论阿姆西汀在醋酸所致的急性痛、福尔马林导致的急性痛和慢性疼痛和多种神经病理性疼痛模型中均具有明显的镇痛活性,且对急性痛和慢性疼痛及神经病理性疼痛的镇痛活性优于度洛西汀,阿姆西汀可能成为优于度洛西汀的镇痛候选药物.

5-HT1A部分激动和5-HT重摄取抑制双靶标抗抑郁新药盐酸羟哌吡酮的效应和机制研究

目的盐酸羟哌吡酮（YL-0919）是我所自主研发的1.1类兼有5-HT1A受体部分激动和5-HT重摄取抑制活性的双靶标专利新药,该药具有原创化学结构且机制新颖,合成工艺简洁、质量稳定可控、代谢良好、安全窗宽,已获得CFDA批准的Ⅰ-Ⅲ期临床批件.本研究目的是系统评价YL-0919的抗抑郁、抗焦虑和促认知作用,并明确其作用特点,同时阐明其作用靶标和神经生物学机制.方法与结果（1）YL-0919作用靶标研究：采用放射配体竞争结合抑制实验、GTPγS结合实验发现,YL-0919不仅与5-HT转运蛋白（SERT）和5-HT1A有高亲和力和高选择性结合,同时抑制5-HT重摄取并部分激动5HT1A,靶标活性强于-线药物和同靶标上市药物维拉佐酮.（2）YL-0919急性给药的抗抑郁作用研究：YL-0919（1.25～5mg·kg^-1）单次灌胃给药,在行为绝望模型（小鼠悬尾、大小鼠强迫游泳）及药理学模型上（小鼠5-HTP甩头、利血平拮抗模型）具有显著的抗抑郁作用,且与脑5-HT神经功能增强有关,而与NE神经功能无明确相关性.（3）YL0919慢性和亚慢性给药的抗抑郁作用研究：YL0919（1.25～5mg·kg^-1）慢性和亚慢性灌胃给药,在小鼠新奇抑制摄食模型上,起效时间较氟西汀快速（1周vs2周）;在小鼠获得性无助模型、大鼠慢性不可预知应激模型和大鼠嗅球切除模型上具有显著的抗抑郁作用,并具有快速起效的优势.（4）YL-0919的抗焦虑作用：YL-0919（0.625～2.5mg·kg^-1）急性或慢性灌胃给药,在大鼠0-迷宫、高架十字迷宫、Vogel饮水冲突、新奇抑制摄食实验上,具有显著的抗焦虑作用.（5）YL-0919的促认知功能研究：灌胃给予YL-0919（0.625～2.5mg·kg^-1）在大小鼠新物体识别、小鼠Morris水迷宫、和跳台实验上具有显著的促认知作用,而临床-线抗抑郁药氟西汀（5、10mg·kg^-1）和度洛西汀（5、10mg·kg^-1）则无此作用.（6）YL-0919与维拉佐酮抗抑郁、抗焦虑活性比较：在小鼠新奇抑制摄食实验,小鼠悬尾实验和强迫游泳实验,YL-0919与维拉佐酮抗抑郁和抗焦虑效应相当,但YL-0919起效剂量较之维拉佐酮低2～3倍.（7）YL-0919的性功能副反应评价：YL-0919和维拉佐酮亚慢性和慢性给药在其抗抑郁有效剂量范围内对雄性大鼠性功能无影响,而氟西汀可导致大鼠性功能障碍,与其临床副作用表现-致.（8）信号转导通路研究：采用ELISA和免疫印迹技术发现,YL-0919可增强大鼠前额皮层和海马突触膜激活腺苷酸环化酶（AC）及蛋白激酶A（PKA）活性,以及海马pCREB和pERK表达,且YL-0919抗抑郁作用可被低剂量5-HT1A拮抗剂WAY100635或脑室注射PKA阻断剂H89完全阻断.（9）神经可塑性研究：采用大鼠活体LTP记录技术证实,YL-0919重复灌胃5mg·kg^-1（7d）显著增加神经可塑性,表现为PS和EPSP显著增加,而氟西汀给药7d在其有效剂量下（10mg·kg^-1）无此作用;二者给药21d均可增加海马神经可塑性,提示YL-0919起效较氟西汀更快速,并且可增加神经可塑性.结论YL-0919是强效且选择性的5-HT1A部分激动剂和5HT重摄取抑制剂,靶标活性强.不仅具有显著的抗抑郁、抗焦虑活性,而且兼有促认知活性、无性功能障碍、起效更迅速等特点,较之临床一线抗抑郁药表现出明确的潜在优势.其机制与激动5-HT1A受体,

单胺重摄取抑制剂的研究进展

单胺重摄取抑制剂在临床上被广泛应用于抑郁症的治疗。本文通过文献检索综述了2004～2010年间5-羟色胺重摄取抑制剂和去甲肾上腺素再摄取抑制剂的研究进展,发现具有5-HT、NA重摄取抑制(选择性抑制或双重抑制)活性的新结构及部分构效关系。

5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)重摄取抑制剂药效团模型的建立及比较分析

近年来的研究表明,去甲肾上腺素(NE)能系统和5-羟色胺(5-HT)能系统可能共同参与了抑郁症的发病机制.采用Catalyst软件的Hypogen方法,利用22个不同结构类型的5-HT重摄取抑制剂和19个不同结构类型和活性的NE重摄取抑制剂分别建立了5-HT药效团模型和NE药效团模型,它们的相关系数分别为0.935,0.844,这表明所得到的模型能较好地表征重摄取抑制剂化合物的特征;此外,我们还选择了四种不同活性的预测集分别对所建立的药效团模型进行检验,结果表明所建立的药效团模型具有较好的预测能力.对这两个药效团模型进行了比较分析,其结果可以为设计高活性的双重5-HT和NE重摄取抑制剂提供依据.

5-HT重摄取抑制剂的三维定量构效关系研究

目的:建立可提示高活性5-HT重摄取抑制剂分子结构信息的三维定量构效关系模型,深入研究结构-活性间的关系,指导新化合物的设计。方法和结果:通过确定分子的药效构象,与选定的模板分子(sertraline)进行atom to atom叠合,采用比较分子立场分析法建立67个5-HT重摄取抑制剂的3D-QSAR模型,模型的交叉验证相关系数Rcv2=0.614,传统相关系数R2=0.988,F=456.172,标准偏差SEE=0.134。结论:该模型在一定程度上反映了结合部位的性质要求,解释了已有的构效关系,并对同类化合物的预测能力较好,系数等势图映射的受体结合部位的性质对新化合物的设计具有一定的指导意义。

5-HT_(1A)受体激动和5-HT重摄取抑制双靶标新药YL-0919抗抑郁作用的药效学评价

目的评价兼有5-HT1A受体激动和5-HT重摄取抑制双靶标化合物YL-0919的抗抑郁作用,并在靶标水平探讨其作用机制。方法和结果在小鼠悬尾和小鼠强迫游泳实验中,YL-0919(1.25,2.5,5 mg/kg,ig)能够显著地缩短小鼠悬尾不动时间和游泳不动时间,5-HT1A受体拮抗剂WAY100635(0.3 mg/kg,sc)能够完全拮抗YL-0919(2.5 mg/kg,ig)在小鼠悬尾实验中的抗抑郁作用;在药物诱发抑郁模型上,YL-0919增强5-羟色氨酸(5-hydroxytryptophan,5-HTP,120 mg/kg,ip)诱导的小鼠甩头行为,但不能拮抗高剂量阿扑吗啡(16 mg/kg,sc)诱导的降温作用;YL-0919在抗抑郁有效剂量范围内对小鼠的自主活动性无显著性影响。结论新型双靶标新药YL-0919具有明确的抗抑郁作用,此作用与激动5-HT1A受体,增强5-HT系统的功能有关。

芳杂基哌嗪基脒类化合物的设计、合成及5-HT和NE重摄取双重抑制活性

本文基于药效团模型的指导和课题组前期的研究结果,设计合成了一类全新结构类型的芳杂基哌嗪基脒类化合物,通过1HNMR、HRMS对化合物结构进行了确证,并完成了初步的体外药理活性评价。结果表明这些化合物显示不同程度的5-HT和NE重摄取抑制活性,值得进一步研究。

5羟色胺重摄取抑制剂与性功能障碍

重性抑郁症患者兴趣减少，性兴趣也同样减少。临床认为，性欲减退是重性抑郁症患者的主要症状之一。5羟色胺重摄取抑制剂是目前治疗重性抑郁症的首选药物，包括氟西汀（百忧解）、帕罗西汀（赛乐特）、舍曲林（左乐复）、氟伏沙明（路复克）、西酞普兰（喜普妙）、艾司西酞普兰（来士普）等。这些药物一方面治疗抑郁症有很好的效果，可以使原来性欲减退的患者出现性欲增强、勃起时间延长等。但另一方面，当服用5羟色胺重摄取抑制药物数周或数月后，部分男性病人可出现性冲动减少、勃起或射精延迟等副作用。