脑靶向3′,5′-二辛酰基-5-氟脲嘧啶脱氧核苷药质体研究

目的 为提高氟苷的脑靶向性 ,以增强疗效 ,降低毒副作用 ,制备其前体药物 3′ ,5′ 二辛酰基 氟苷的药质体。方法 用薄膜 超声分散法制备药质体 ,中心组合设计优化制备工艺 ,反向动态透析法测定体外释药情况 ,HPLC法测定小鼠iv后在体内各组织的分布。结果 药质体平均粒径为 76nm ,载药量为 2 9 0 2 % ,包封率为 96 6 2 % ;体外释药过程符合双指数方程 ;以氟苷注射液为对照 ,药物在小鼠脑中靶向指数为对照液的 10 97倍 ;并可显著延长药物在血液中的滞留时间。结论 氟苷酯化前体药物的药质体在体内有良好的脑靶向性 。

中心组合设计法优化3′,5′-二辛酰基氟苷药质体制备工艺

目的 采用中心组合设计法优化 3′,5′ 二辛酰基 5 氟脲嘧啶脱氧核苷药质体的制备工艺。方法 以薄膜 超声分散法制备药质体 ,以平均粒径、包封率、载药量和综合指标为因变量 ,对药物与磷脂的比例、F 68浓度和三硬脂酸甘油酯浓度 3个自变量的各个水平进行二项式拟合 ,效应面法选取较佳工艺条件并进行预测分析。结果 平均粒径、包封率、载药量和综合指标拟合所得多元二次方程的复相关系数分别为 0 93 93 ,0 773 9,0 980 1和 0 83 69。优化条件制备的药质体的平均粒径、包封率和载药量分别为 76nm ,97 4 9%和 2 9 3 7%。结论 中心组合设计有应用简便、预测性好等优点 。

3′,5′-二辛酰基-5-氟尿嘧啶脱氧核苷的合成及性质研究

目的 研究 5 氟尿嘧啶脱氧核苷 (FUdR)的前体药物 3′ ,5′ 二辛酰基 5 氟尿嘧啶脱氧核苷 (DO FUdR)的合成路线、降解规律和体外抗肿瘤细胞增殖活性。方法 通过酯化反应合成了DO FUdR ,采用MS ,NMR等进行了鉴定 ;HPLC测定DO FUdR在不同pH值缓冲液和小鼠组织匀浆中浓度的变化 ,计算其在不同介质中的降解速率常数 ,并测定了DO FUdR的溶解度和分配系数 ;3 H TdR掺入法测定了DO FUdR对U2 5 1星型胶质瘤细胞体外增殖活性的抑制作用。结果 合成化合物为DO FUdR ;其在缓冲溶液和组织匀浆中的降解过程符合表观一级反应 ;与FUdR具有相似的抗胶质瘤细胞增殖活性。结论 DO FUdR是一种值得进行进一步研究和开发的前体药物。

6,8-二-三氟甲基-5-羟基-7-乙酰基白杨素的抗肿瘤作用

目的 研究 6 ,8 二 三氟甲基 5 羟基 7 乙酰基白杨素的抗肿瘤作用及机制。方法 采用MTT比色法检测白杨素及白杨素乙酰化、卤化、三氟甲基化衍生物体外抗肿瘤活性 ;小鼠Lewis肺癌移植瘤模型观察目标化合物 (6 ,8 二 三氟甲基 5 羟基 7 乙酰基白杨素 )体内抗肿瘤作用 ;PI染色流式细胞术分析 6 ,8 二 三氟甲基 5 羟基 7 乙酰基白杨素对人胃癌(SGC 790 1 )细胞周期的影响。结果 白杨素及白杨素乙酰化、卤化、三氟甲基化衍生物对体外培养人胃癌 (SGC 790 1 )细胞 ,人急性粒细胞性白血病 (HL 6 0 )细胞和人结肠癌 (HT 2 9)细胞具有抑制增殖作用 ;以 6 ,8 二 三氟甲基 5 羟基 7 乙酰基白杨素作用最强 ,其对SGC 790 1细胞 ,HT 2 9细胞和HL 6 0细胞的IC50 分别是 2 5 1 ,1 96和 0 1 8μmol·L-1 。 6 ,8 二 三氟甲基 5 羟基 7 乙酰基白杨素对小鼠Lewis肺癌皮下移植原发瘤及自发性肺转移具有抑制作用 ,呈剂量依赖关系。6 ,8 二 三氟甲基 5 羟基 7 乙酰基白杨素 (1～ 2 μmol·L-1 )能使SGC 790 1细胞周期阻滞于G1 期。结论 6 ,8 二 三氟甲基 5 羟基 7 乙酰白杨具有抗肿瘤作用 ,其机制可能与使细胞周期G1

(2'R)-N-苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷3',5'-二苯甲酸酯的合成工艺改进

本文对(2’R)-N-苯甲酰基-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基胞苷3’,5’-二苯甲酸酯的合成路线进行了改进,以(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸gamma-内酯3,5-二苯甲酸酯为起始原料,经过红铝还原,氯化,胞嘧啶活化,偶合,脱保护等反应步骤合成索非布韦重要中间体(2’R)-N-苯甲酰基-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基胞苷3’,5’-二苯甲酸酯,同时,为了适应大生产的环保要求,增加工艺三废中的胞嘧啶和氢氧化锡的回收改进。

7-二氟甲氧基-4′,5-二辛氧基染料木素对小鼠急性毒性研究

目的研究化合物7-二氟甲氧基-4′,5-二辛氧基染料木素对小鼠的急性毒性。方法给小鼠按剂量2000mg·kg^-1一次性灌胃7-二氟甲氧基-4′,5-二辛氧基染料木素,连续观察9天,统计死亡率,计算出LD50值。结果小鼠按剂量2000mg·kg^-1给予7-二氟甲氧基-4′,5-二辛氧基染料木素后,均无明显中毒反应出现,也无死亡现象。结论 7-二氟甲氧基-4′,5-二辛氧基染料木素毒性极低,属低毒范围。

养血清脑颗粒联合氟哌噻吨美利曲辛治疗中风后抑郁对患者单胺类神经递质的影响

目的探讨养血清脑颗粒+氟哌噻吨美利曲辛联合治疗对中风后抑郁患者血清5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)、3-甲基-4-羟-苯乙二醇(MHPG)及皮质醇(Cor)水平的影响,为临床治疗中风后抑郁提供参考依据。方法将开滦精神卫生中心2019年1月至2022年1月收治的中风后抑郁患者120例,按随机数字表法分为两组。对照组(60例)患者实施氟哌噻吨美利曲辛治疗,观察组(60例)在此基础上联合养血清脑颗粒治疗,均连续治疗6周。比较两组患者临床疗效,治疗前后血清5-HIAA、MHPG、Cor水平,治疗前后汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)、Barthel指数(BI)评分。结果观察组患者经治疗后临床总有效率为91.67%,较对照组的73.33%升高;与治疗前比,治疗2、4、6周后两组患者HAMD评分呈降低趋势,与对照组比,观察组降低;与治疗前比,治疗后两组患者血清5-HIAA、MHPG水平均升高,与对照组比,观察组升高,Cor水平均降低,与对照组比,观察组降低;与治疗前比,治疗后3个月两组患者NIHSS评分均降低,BI评分均升高,与对照组比,观察组患者NIHSS评分较低,BI评分较高(均P<0.05)。结论养血清脑颗粒联合氟哌噻吨美利曲辛治疗中风后抑郁可促进患者神经功能的恢复,调节单胺类神经递质代谢产物与Cor水平,降低抑郁程度,提高患者生活质量,效果显著。

2,2-二甲基-4-(2,5-二氟苯基)-5-[(4-氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-呋喃酮的合成

用2,5-二氟苯乙酸与茴香硫醚经傅-克反应、与3-溴-3-甲基-2-氧代丁腈成环及硝酸氧化制得2,2-二甲基-4-(2,5-二氟苯基)-5-[(4-甲磺酰基)苯基]-3(2H)-呋喃酮(7),7与乙酐反应后再经过硫酸氢钾复合盐氧化、氢氧化钠水解得4-[2,2-二甲基-3-氧代-4-(2,5-二氟苯基)-3(2H)-呋喃-5-基]苯磺酸钠(9),最后依次与磺酰氯和氨水反应制得2,2-二甲基-4-(2,5-二氟苯基)-5-[(4-氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-呋喃酮,总收率约46%。

HPLC-MS/MS法同时测定保济丸中8个成分的含量

目的建立高效液相色谱-串联质谱法同时测定保济丸中8个成分(欧前胡素、异钩藤碱、和厚朴酚、厚朴酚、绿原酸、木犀草苷、3,5-O-二咖啡酰基奎宁酸、葛根素)的含量。方法采用Agilent Elispe Plus C 18色谱柱(2.1 mm×50 mm,1.8μm),流动相组成为甲醇(A)-0.1%甲酸水溶液(B),梯度洗脱程序(0~2 min,90%B;2~6 min,90%B→40%B;6~9 min,40%B→20%B),系统平衡时间为5 min,流速为0.2 mL·min^(-1),柱温为35℃,进样体积为2μL;质谱采用5500QTRAP三重四极杆串联质谱仪,离子源为电喷雾电离源(ES I源),检测方式为正负离子同时检测,扫描模式为多反应检测(MRM)。结果欧前胡素、异钩藤碱、和厚朴酚、厚朴酚、绿原酸、木犀草苷、3,5-O-二咖啡酰基奎宁酸、葛根素质量浓度分别在1.7~85.2 ng·mL^(-1)(r=0.9990)、0.43~17.0 ng·mL^(-1)(r=0.9995)、6.28~628.2 ng·mL^(-1)(r=0.9991)、6.10~408.8 ng·mL^(-1)(r=0.9993)、4.13~206.4 ng·mL^(-1)(r=0.9986)、3.93~98.3 ng·mL^(-1)(r=0.9994)、5.28~351.7 ng·mL^(-1)(r=0.9995)、6.58~438.8 ng·mL^(-1)(r=0.9982)范围内与峰面积呈良好的线性关系;平均回收率(n=6)分别为102.3%、98.5%、97.4%、94.9%、88.1%、101.3%、103.3%、103.3%。结论本方法准确灵敏,稳定性和重复性好,可用于保济丸的质量控制。

开心散^(60)Co-γ射线辐照灭菌工艺优化及不同灭菌方式对其质量影响研究

目的 优选开心散最佳^(60)Co-γ射线辐照灭菌工艺,并对比不同灭菌方式对开心散的灭菌效果及质量的影响。方法 以西伯利亚远志糖A5、西伯利亚远志糖A6、远志(口山)酮Ⅲ、3,6’-二芥子酰基蔗糖、人参皂苷Rb_(1)、β-细辛醚、α-细辛醚、去氢茯苓酸的含量和灭菌率的综合评分为指标,采用层次分析(analytic hierarchy process,AHP)法确定各指标权重系数,考察开心散不同辐照剂量的灭菌效果,优化开心散辐照灭菌工艺参数;通过微生物限度检测、指标成分含量及特征图谱检测,并结合灭菌后的制剂性状,对比辐照灭菌、湿热灭菌、干热灭菌和乙醇灭菌的灭菌效果和对开心散质量的影响。结果 按照确定的权重系数进行综合评价,确定开心散最佳^(60)Co-γ射线辐照灭菌工艺条件为辐照剂量6 kGy;不同方式灭菌样品的微生物限度检查均符合药典规定;与未灭菌制剂相比,经辐照灭菌后样品中西伯利亚远志糖A6、3,6’-二芥子酰基蔗糖含量降低,人参皂苷Rb_(1)、β-细辛醚和α-细辛醚含量增加;与辐照灭菌相比,经干热灭菌后多种指标成分含量降低,经乙醇灭菌后多种指标成分含量增加;特征图谱结果显示,各种灭菌方式样品与未灭菌样品相比相似度皆>0.99。结论 ^(60)Co-γ射线辐照剂量在6 kGy及以上时能完全杀灭制剂中的微生物,工艺稳定可行、重复性好,且辐照灭菌法与其他灭菌方法相比,在保证灭菌效果的同时能更大程度地保留开心散制剂中的主要成分,得到符合规定的开心散制剂。

参苓白术散通过ERK/p38 MAPK信号通路干预溃疡性结肠炎大鼠结肠组织AQP3、AQP4的表达

目的探讨细胞外信号调节激酶/p38丝裂原活化蛋白激酶(ERK/p38MAPK)信号通路在参苓白术散调控脾虚湿困型溃疡性结肠炎大鼠结肠组织水通道蛋白(aquaporin,AQP)3、AQP4表达中的作用。方法将60只Wistar大鼠按照随机数字表均分为正常组、模型组(氯化钠注射液)、参苓白术散组、U0126+参苓白术散组、SB203580+参苓白术散组。除正常组外,脾虚湿困型溃疡性结肠炎大鼠采用2,4,6-三硝基苯磺酸/乙醇灌肠,结合环境与饮食干预复制。14 d后采用蛋白质印迹法检测各组大鼠结肠组织AQP3、AQP4蛋白的表达,实时荧光定量PCR法检测其mRNA表达情况。结果模型组大鼠AQP3、AQP4蛋白表达及其mRNA的表达水平明显低于正常组(P<0.05),参苓白术散组大鼠结肠组织AQP3、AQP4蛋白及mRNA表达较模型组明显升高,组间比较有显著性差异(P<0.05),SB203580+参苓白术散组及U0126+参苓白术散组大鼠结肠组织AQP3、AQP4蛋白及mRNA表达较模型组有较小幅度升高,与正常组和参苓白术散组相比均有显著性差异(P<0.05)。结论参苓白术散可显著改善大鼠结肠组织AQP3、AQP4蛋白及mRNA表达,ERK/p38 MAPK信号通路参与了参苓白术散对脾虚湿困型溃疡性结肠炎大鼠结肠组织AQP3、AQP4表达的调节作用。

HPLC法测定远志饮片中7种指标成分含量

目的:建立HPLC法同时测定远志饮片中糖酯、■酮、皂苷三类成分的含量。方法:测定29批不同产地远志饮片中西伯利亚远志糖A_5、西伯利亚远志糖A_6、远志■酮Ⅲ、3,6′-二芥子酰基蔗糖、细叶远志苷A、细叶远志苷C、远志皂苷B7种成分的含量;采用聚类分析法探讨7种成分对饮片质量的影响。结果:7种成分在66 min内实现良好分离。远志皂苷B含量最高,平均值为26.46 mg/g;西伯利亚糖A_5、细叶远志苷A含量较高,平均值分别为4.84、6.47 mg/g;其他成分含量较低。29批远志饮片样品可聚为五类。结论:建立的7种指标成分含量同步测定方法适用性强,有助于全面评价远志药材质量。

吉西他宾中间体的合成新工艺

从D0甘露醇出发，经NaIO。氧化、Reformasty反应、脱去异丙叉基保护基团、自身成环合成了吉西他宾关键中间体3，5-双-O-苯甲酰基-2-脱氧-2，2-二氟-1-氧代-D-呋喃核糖。对二氟五元核糖糖环结构中二氟的引入和3-位羟基手性的控制关键反应条件进行了优化。结果表明，将未活化的锌粉加入三烷基氯硅烷、未经重结晶的2，3-O-异丙亚基-》甘油醛直接参与反应，反应温度45℃，顺反产物的选择性提高到1：13，关键中间体3R，3S-2，2-二氟-3-羟基-3-（2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基）戊酸乙酯的合成时间从4d缩短到3～12h，目标产物质量总收率76．4％。产物结构经IR与1HNMR确证。

HCMV蛋白酶抑制剂的研究(Ⅱ)杂环类抑制剂的设计与合成

目的人巨细胞病毒 (HCMV)是一种普遍存在的机会病原体。HCMV蛋白酶在装配蛋白产生和病毒壳体成熟中具有重要作用 ,抑制其作用可产生抗疱疹病毒药物。对杂环类HCMV蛋白酶抑制剂进行研究。方法根据HCMV蛋白酶和拟肽类抑制剂复合物的晶体结构数据 ,借助计算机辅助药物设计手段 ,运用Docking(分子对接 )技术 ,从MDDR库中筛选挑出 35个预计可能与HCMV蛋白酶相互较好结合的杂环化合物。首先选择目标物 2 (香豆素 3 基 ) 5 氟 4H 3,1 苯并嗪 4 酮 (Ⅰ )和 3 (2 羟基 4 甲基 苯甲酰基 ) 2 (4 甲氧基 苯基 ) 2 ,3 二氢 异吲哚 1 酮 (Ⅱ )为合成和检验对象。结果设计并完成了目标物Ⅰ和Ⅱ的合成路线。结论所得产物的结构经MS ,IR ,1H NMR及元素分析确证与目标物Ⅰ和Ⅱ相符。

一种解决卡培他滨重金属超标问题的合成工艺

目的:改进抗肿瘤药物卡培他滨中间体产物5'-脱氧-2',3'-O-二乙酰-5-氟胞苷的合成工艺,解决生产遇到的成品重金属不合格问题,方法:5'-脱氧-2',3'-O-二乙酰-5-氟胞苷制备过程中,分别考察了用碳酸氢钠固体、2mol/L氢氧化钠溶液、碳酸钠固体中和反应液对后处理操作及产品质量的影响。结果:用碳酸钠固体中和反应液为最佳合成工艺。结论:改进后的合成工艺,简化了生产操作,解决成品重金属不合格问题。

瑞舒伐他汀钙的合成工艺改进

以(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸环戊酯和[4-[4-氟苯基-6-(1-甲基乙基)-2-[N-甲基-(N-甲磺酰基)氨基]]-5-嘧啶基]甲基溴化三苯基磷为起始原料,经维悌希反应、水解、成盐等反应制备瑞舒伐他汀钙,产品纯度99.2%,总收率为79.2%,其结构经ESI-MS、1H NMR确证。

HPLC法测定金花解毒活血胶囊中3种化学成分的含量

目的同时测定金花活血解毒胶囊中秦皮乙素、木犀草苷和3,5-O-二咖啡酰基奎宁酸的含量。方法采用Iner Sustain C18色谱柱(250mm×4.6mm,5μm),以乙腈-0.1%磷酸为流动相,梯度洗脱;检测波长为350nm;流速为1.0mL·min^-1;进样量为10μL;柱温为35℃。结果秦皮乙素、木犀草苷和3,5-O-二咖啡酰基奎宁酸的线性范围分别为0.06216~0.6216μg(r=1.0000)、0.01822~0.1822μg(r=1.0000)、0.05090~0.5090μg(r=0.9999);提取回收率分别为98.2%(RSD为0.9%,n=6)、95.3%(RSD为2.1%,n=6)和96.4%(RSD为1.3%,n=6)。结论本法操作简便、安全、结果准确,可用于金花解毒活血胶囊的质量控制。

百蕊草药材与标准汤剂量值传递规律研究及分析

目的 建立百蕊草Thesii Herba标准汤剂的UPLC特征图谱及其指标成分的含量测定方法;研究百蕊草药材与标准汤剂特征图谱的变化,并分析指标成分百蕊草素I在药材-标准汤剂的量值传递规律。方法 采用Waters Acquity UPLC BEH Shield RP18色谱柱(150 mm×2.1 mm,1.7μm),流动相为乙腈-0.2%甲酸水溶液,梯度洗脱,体积流量0.4 mL/min,检测波长330、270 nm,柱温30℃,建立特征图谱与含量测定方法。以出膏率、含量及转移率、特征图谱共有峰传递数为主要评价指标,分析百蕊草标准汤剂的量值传递规律。结果 19批百蕊草药材、标准汤剂与各自的对照特征图谱相似度分别为0.986~1.000、0.989~1.000。百蕊草标准汤剂特征图谱标定6个共有峰,药材中的5个共有峰全部转移至标准汤剂并被指认,其中4个共有峰采用对照品比对确认,分别为5-O-阿魏酰奎宁酸(峰2)、4-O-阿魏酰奎宁酸(峰3)、百蕊草素I(峰5)、山柰酚-3-O-(2″-O-α-鼠李糖基-6″-O-丙二酰基)-β-葡萄糖苷(峰6)。19批标准汤剂的平均出膏率为27.45%,百蕊草素I从药材-标准汤剂的平均转移率为89.48%,出膏率与转移率均未出现离散数据。结论 建立的标准汤剂特征图谱及含量测定方法稳定可靠,百蕊草素I从药材到标准汤剂的量值传递结果表明,百蕊草标准汤剂的质量得到了较好地控制,其制备工艺具有科学性、可行性,为百蕊草配方颗粒的质量标准制定奠定基础。

青龙衣正丁醇部位化学成分研究

目的研究青龙衣（核桃楸Juglans mandshurica的未成熟的外果皮）正丁醇部位的化学成分。方法采用正、反相硅胶柱色谱,Sephadex LH-20,高效液相制备色谱等方法进行分离纯化,并通过波谱数据分析鉴定化合物的结构。结果从青龙衣正丁醇提取部位中分离得到14个化合物,分别鉴定为5-O-咖啡酰基奎宁酸丁酯（1）、3,5-二咖啡酰奎宁酸丁酯（2）、香草酸-4-O-β-D-（6′-O-没食子酰基）葡萄糖苷（3）、4-羟基-2,6-二甲氧基苯酚-1-O-β-D-吡喃葡萄糖苷（4）、4,5,8-三羟基-α-萘酮-5-O-β-D-吡喃葡萄糖苷（5）、1,4,8-三羟基萘-1-O-β-D-吡喃葡萄糖苷（6）、1,4,5-三羟基萘-1,4-二-O-β-D-吡喃葡萄糖苷（7）、山柰酚-3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷（8）、槲皮素-3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷（9）、槲皮苷（10）、杨梅苷（11）、阿福豆苷（12）、金丝桃苷（13）、胡萝卜苷（14）。结论化合物1~4为首次从胡桃属植物中分离得到,化合物5、8~12为首次从青龙衣中分离得到。