5羟色胺受体-7在抑郁症中的研究进展

5羟色胺受体-7(5-HT_7)是5-HT受体家族中迄今最年轻的成员,目前已是临床治疗抑郁症的重要分子靶标之一。5-HT_7不仅影响神经元的可塑性和神经胶质细胞的免疫激活,还参与调控中枢神经系统重要的信号转导通路,在抑郁症的发生发展中至关重要。本文对5-HT_7的结构、功能和相关药物的开发,特别是该受体参与调控神经元和胶质细胞功能的信号转导通路进行综述,以全面了解5-HT_7在抑郁症发生发展中的作用。

5-羟色胺-7受体激动剂对帕金森病模型大鼠内侧前额叶皮层锥体神经元兴奋性的影响

目的探讨5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)-7受体对帕金森病(Parkinson's disease,PD)模型大鼠内侧前额叶皮层(medial prefrontal cortex,m PFC)中锥体神经元兴奋性的影响。方法以正常大鼠和6-羟多巴胺单侧损毁黑质致密部建立的PD模型大鼠为研究对象,采用在体细胞外生物电记录的方法,观察5-HT7受体激动剂AS 19对m PFC中锥体神经元电活动的影响。结果无论是体循环还是局部给予AS 19都能引起正常大鼠m PFC锥体神经元呈现兴奋、抑制和不变3种形式的反应,而总体反应是兴奋,而且AS 19引起的抑制效应能被GABAA受体拮抗剂picrotoxinin反转。对于PD模型大鼠,AS 19全身给药也能使m PFC锥体神经元产生3种反应,总体反应是兴奋,但产生兴奋所需的药物累积剂量明显比正常大鼠高,且抑制效应只能被picrotoxinin部分反转,局部应用AS 19不改变模型鼠m PFC锥体神经元的放电。结论 m PFC锥体神经元的活动直接或间接地受到5-HT7受体的调控,而黑质-纹状体通路的变性会引起这些神经元对AS 19的反应性降低。

5-羟色胺-7受体激动剂对大鼠内侧前额叶皮层锥体神经元电活动的影响

目的:探讨5-羟色胺-7(5-hydroxytryptamine-7,5-HT7)受体对内侧前额叶皮层(medial prefrontal cortex,mPFC)中锥体神经元电活动的影响。方法:以大鼠为研究对象,采用在体细胞外生物电记录的方法,观察mPFC锥体神经元电活动的变化。结果:静脉给予累积剂量的(40～640μg/kg)5-HT7受体激动剂AS19后,对大鼠mPFC中锥体神经元的电活动产生兴奋、抑制和不变3种不同的影响。无论是体循环,还是mPFC局部微量注射AS19(0.08μg/100 nl),锥体神经元的总体反应都是兴奋的,而体循环给予AS19所引起的抑制效应能够被γ-氨基丁酸A型受体拮抗剂picrotoxinin(2 mg/kg)反转。静脉给予picrotoxinin能兴奋所有记录到的锥体神经元;静脉注射picrotoxinin后,再局部给予AS19能够进一步增加所记录到的神经元的放电频率。结论:mPFC锥体神经元的活动直接或间接地受到5-HT7受体的调控。

5-羟色胺7受体与功能性胃肠病

5-羟色胺及其受体广泛分布于胃肠道。5-羟色胺7受体有多种生理功能,对胃肠运动和感觉的调控有重要作用。对5-羟色胺7受体的分子结构、组织分布、生理功能已进行了相关研究,并日益受到重视。深入开展5-羟色胺7受体在消化道的生理功能和功能性胃肠病中的病理机制的研究,有助于进一步阐明功能性胃肠病的发病机制及开发新的有效治疗药物。

中枢神经系统内5-羟色胺7受体研究进展

目的了解中枢神经系统内5-羟色胺7(5-HT7)受体近几年来的研究现状和有待解决的问题。方法参阅国内外相关文献,对5-HT7受体的分子生物学以及在脑内的分布和功能加以综述。结果中枢神经系统内5-HT7受体mRNA主要位于丘脑、下丘脑、大脑皮层、海马和杏仁核,该受体对体温、生物节律、睡眠、情绪、学习和记忆等均具有调节作用。结论 5-HT7受体在正常和病理状态下对脑内神经活动具有重要的调控作用,皮层上的5-HT7受体有可能成为治疗精神疾病的一个重要靶点。

5-HT_7受体对帕金森病模型大鼠中缝背核5-HT能神经元电活动的调控作用

目的：探讨5-羟色胺-7（5-HT7）受体对正常和帕金森病（PD）模型大鼠中缝背核（DRN）5-羟色胺（5-HT）能神经元电活动的调控作用,阐明5-HT7受体的性质及PD状态下该受体性状的改变。方法：28只雄性SD大鼠随机分为假手术组（n=12）和PD组（n=16）。PD组大鼠黑质致密部内注射6-OHDA,假手术组大鼠注射同等剂量生理盐水。2组大鼠静脉注射多个剂量（40-640μg·kg^-1,i.v.）的5-HT7受体激动剂AS19后,采用体细胞外电生理学记录观察大鼠DRN中5-HT能神经元放电频率的变化;静脉注射5-HT7受体拮抗剂SB269970后,观察PD组大鼠对激动剂和拮抗剂的敏感性,并与假手术组进行比较。结果：在假手术组中,与基础放电频率比较,5-HT7受体激动剂AS19（40-640μg·kg^-1,i.v.）能够明显增加大鼠5-HT能神经元的放电频率,放电频率增加到2.35±0.16（P〈0.01）;这种作用可以被SB269970（200μg·kg^-1,i.v.）完全反转,使大鼠5-HT能神经元的放电率恢复为0.37±0.03。在PD组中,相同剂量AS19（40-640μg·kg^-1,i.v.）对5-HT神经元的放电频率无兴奋效应（P=0.218）。结论：5-HT7受体对PD模型大鼠中缝背核5-HT能神经元的调控作用减弱。

肠吉泰对IBS内脏高敏感大鼠背根神经节5-HT_(2A)R、5-HT_7R和TRPV1表达的影响

目的研究肠吉泰对肠易激综合征(irritable bowel syndrome,IBS)内脏敏感大鼠脊髓背根神经节5-羟色胺2A受体(5-HT_(2A) receptor,5-HT_(2A)R)、5-羟色胺7受体(5-HT_7receptor,5-HT_7R)和瞬时感受器电位香草酸受体1(transient receptor potential vanilloid type-1,TRPV1)表达的影响。方法 60只新生SD大鼠随机分成空白对照组、模型对照组、阳性药对照组、肠吉泰低剂量组、中剂量组和高剂量组,每组10只。采用Al-chaer直肠醋酸刺激法建立内脏高敏感性大鼠模型。造模期间阳性药对照组大鼠醋酸刺激前半小时给予capsazepine(TRPV1阻断剂)腹腔注射(2μg/g),其余各组(除空白对照组外)均给予相同体积的溶剂腹腔注射。造模结束4周后,肠吉泰各治疗组每日分别给予低剂量(2.5 g/kg)、中剂量(5 g/kg)和高剂量(10 g/kg)中药灌胃,空白对照组、模型对照组和阳性药对照组每日分别给予等量去离子水灌胃。治疗4周后,采用结直肠气囊扩张法记录大鼠的腹部回缩反射(abdominal withdrawal reflex,AWR)计分来评估各组大鼠的内脏敏感性。并用免疫组化法检测IBS内脏敏感大鼠脊髓背根神经节5-HT_(2A)R、5-HT_7R和TRPV1的表达。结果当气囊压力在40、60、80 mm Hg时,模型对照组AWR评分显著高于空白对照组(P<0.01)。当气囊压力在40、60 mm Hg时,肠吉泰各剂量治疗组AWR评分较模型对照组明显降低(P<0.05,P<0.01);模型对照组大鼠脊髓背根神经节5-HT_(2A)R、5-HT_7R和TRPV1表达较空白对照组明显增高(P<0.01);与模型对照组比较,肠吉泰各剂量组背根神经节的5-HT_(2A)R、5-HT_7R和TRPV1表达明显下降(P<0.01);肠吉泰高剂量组脊髓背根神经节的5-HT_(2A)R、5-HT_7R和TRPV1表达,与空白对照组无明显差异(P>0.05)。结论肠吉泰能降低IBS内脏敏感性,其机制可能与降低脊髓背根神经节5-HT_(2A)R、5-HT_7R和TRPV1表达有关。

电针对偏头痛大鼠中脑导水管周围灰质5-羟色胺7受体和血浆降钙素基因相关肽表达的影响

目的:探讨电针是否能通过调控中脑导水管周围灰质(PAG)5-羟色胺7(5-HT7)受体和外周血降钙素基因相关肽(CGRP)介导抗偏头痛。方法:雄性SD大鼠随机分为对照组、模型组和电针组,每组14只。反复电刺激大鼠上矢状窦区硬脑膜诱发神经源性偏头痛模型。对照组仅予颅内电极安置,电针组于硬脑膜电刺激后电针"风池"穴,每日1次,治疗6次。采用免疫荧光标记法和Western blot法检测PAG区5-HT7受体的表达,放射免疫法检测外周血CGRP含量。结果:与对照组比较,反复硬脑膜电刺激造模后PAG区5-HT7受体阳性神经元数目和蛋白相对表达量及外周血CGRP含量显著增高(均P<0.001);与模型组比较,电针组5-HT7阳性神经元数目和蛋白相对表达量显著降低(P<0.01),外周血CGRP含量降低(P<0.05)。结论:电针"风池"穴可下调偏头痛大鼠PAG区5-HT7受体表达,降低其外周血CGRP含量。

系统性红斑狼疮患者血清5-羟色胺水平及其受体在CD8+T细胞表达的研究

目的探讨系统性红斑狼疮(SLE)患者血清5-羟色胺(5-HT)及其受体[5-羟色胺2A受体(5-HT2AR)和5-羟色胺7受体(5-HT7R)]在CD8+T细胞的表达。方法选取2019年8月至2020年10月在中国医科大学附属第一医院风湿免疫科住院的SLE患者35例及健康对照(HC)者30例,比较两组间血清5-HT水平及CD8+T细胞5-HT2AR mRNA和5-HT7R mRNA表达的差异,并分析5-HT与两种受体的相关性,以及三者与其他临床指标的相关性。结果与HC组相比,SLE组血清5-HT水平、CD8+T细胞5-HT2AR mRNA及5-HT7R mRNA表达均显著减低[(38.02±20.55)μg/L比(179.03±46.48)μg/L,P<0.001;(0.58±0.20)比(1.13±0.25),P<0.001;(0.37±0.24)比(1.11±0.19),P<0.001]。且CD8+T细胞5-HT2AR mRNA及5-HT7R mRNA表达与血清5-HT水平均正相关(r=0.551,P=0.001;r=0.511,P=0.002)。血清5-HT水平与血小板计数、血清C3和C4水平呈显著正相关(r=0.486,P=0.003;r=0.562,P<0.001;r=0.551,P=0.002),与红细胞沉降率(ESR)和SLEDAI评分负相关(r=-0.536,P=0.001;r=-0.565,P<0.001)。SLE组CD8+T细胞5-HT2AR mRNA与C3和C4呈显著正相关(r=0.382,P=0.023;r=0.521,P=0.001);5-HT7R mRNA与C3和C4呈显著正相关(r=0.532,P=0.001;r=0.436,P=0.009),且5-HT7R mRNA与SLEDAI评分呈显著负相关(r=-0.405,P=0.016)。结论5-HT可能通过结合CD8+T细胞5-HT2AR和5-HT7R受体影响CD8+T细胞并介入到免疫系统网络,从而在SLE的发病过程中发挥重要作用,同时为评价SLE疾病活动度提供可能的临床指标。

大承气汤治疗重症急性胰腺炎肠功能障碍的机制研究

目的:探讨大承气汤治疗大鼠重症急性胰腺炎(SAP)肠功能障碍的可能机制。方法:将54只雄性SD大鼠随机分为假手术组(SO组)、重症急性胰腺炎肠功能障碍组(SAP组)和大承气汤治疗组,每组18只。经胆胰管内加压注射3.5%牛磺胆酸钠0.1 m L/100 g体质量制备SAP肠功能障碍模型,治疗组在造模前给予10%的大承气汤剂(9.18 g/kg体质量)灌胃1次,SAP组和SO组则灌注等量0.9%氯化钠溶液。每组于造模后3、6、12 h各处死6只大鼠并立即心脏取血,检测血清淀粉酶、脂肪酶水平,酶联免疫吸附试验检测血清5-羟色胺(5-HT)、白介素6(IL-6)含量。同时检测6h时间点各组大鼠距屈氏韧带10 cm空肠、末端回肠及乙状结肠组织中5-HT7R的表达情况。结果:造模后SAP组和治疗组血清淀粉酶、脂肪酶及5-HT水平均明显高于SO组(P<0.05),且每个时间点治疗组均较SAP组显著降低(P<0.05)。与SO组相比,SAP组5-HT7R蛋白及阳性细胞面积表达水平在空肠、末端回肠及乙状结肠均明显增高(P<0.05);与SAP组比较,治疗组各部位5-HT7R蛋白及阳性细胞面积表达均减少(P<0.05)。结论:血清5-HT的增加过度激活5-HT7R可能是SAP发生肠功能障碍的原因之一,而大承气汤可能是通过减少5-HT7R的表达来促进肠功能恢复。

神经妥乐平对骨癌痛大鼠的镇痛作用及其机制研究

目的探讨神经妥乐平对骨癌痛大鼠的镇痛作用及其初步机制。方法(1)将72只雌性SD大鼠按随机数字表法分为正常组、假手术组、模型组、低剂量神经妥乐平组、中剂量神经妥乐平组、高剂量神经妥乐平组(n=12),后4组大鼠以胫骨骨髓腔中注射SHZ-88乳腺癌细胞方式构建骨癌痛模型,后3组大鼠分别于建模后第15~21天给予1.2、2.4、3.6个神经妥乐平单位(NU)的神经妥乐平1次/d、连续7 d的腹腔注射。分别于建模后第0、5、7、10、14、17、21天时检测各组大鼠建模侧后肢的机械痛阈值;于建模后第21天时行免疫组化染色检测大鼠中脑导水管周围灰质腹外侧区(vlPAG)中5-羟色胺7(5-HT7)受体阳性细胞数量,Western blotting实验检测大鼠vlPAG中5-HT7受体蛋白的表达。(2)将同批次建模后第21天的24只骨癌痛模型大鼠按随机数字表法分为骨癌痛组、骨癌痛+高剂量神经妥乐平组(腹腔注射3.6个NU的神经妥乐平)及骨癌痛+高剂量神经妥乐平+SB-269970组(vlPAG中微量注射特异性5-HT7受体拮抗剂SB-26997030 min后再腹腔注射3.6单位的神经妥乐平)(n=8),分别于神经妥乐平注射后0、15、30、45、60 min时检测各组大鼠建模侧后肢的机械痛阈值。结果(1)建模后第17、21天时,低剂量神经妥乐平组、中剂量神经妥乐平组、高剂量神经妥乐平组大鼠建模侧后肢的机械痛阈值均明显高于模型组,且高剂量神经妥乐平组明显高于低剂量神经妥乐平组、中剂量神经妥乐平组,中剂量神经妥乐平组明显高于低剂量神经妥乐平组,差异均有统计学意义(P<0.05)。建模后第21天时,低剂量神经妥乐平组、中剂量神经妥乐平组和高剂量神经妥乐平组大鼠vlPAG中5-HT7受体阳性细胞数及蛋白的表达均明显高于模型组,且高剂量神经妥乐平组明显高于低剂量神经妥乐平组、中剂量神经妥乐平组,中剂量神经妥乐平组明显高于低剂量神经妥乐平组,差异均有统计学意义(P<0.05)。(2)神经妥乐平注射后15、30、45、60 min时,骨癌痛+高剂量神经妥乐平组、骨癌痛+高剂量神经妥乐平+SB-269970组大鼠建模侧后肢的机械痛阈值均明显高于骨癌痛组,但骨癌痛+高剂量神经妥乐平+SB-269970组均明显低于骨癌痛+高剂量神经妥乐平组,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论vlPAG中5-HT7受体的激活介入了神经妥乐平对骨癌痛的镇痛作用。