CYP2D6、CYP2C19、CYP2B6、SLC6A4、HTR2A基因型和5-羟色胺再摄取抑制剂抗抑郁药:2023年CPIC指南解读

2023年临床药物基因组学实施联盟(CPIC)更新并扩展了2015年CYP2D6和CYP2C19基因型与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)治疗指南,在涉及基因型与药物部分分别增加了CYP2B6、5-羟色胺转运体SLC6A4、5-羟色胺2A受体HTR2A以及5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)、类SSRIs活性的5-羟色胺(5-HT)调节剂相关内容,并更新了基于基因多态性的5-HT再摄取抑制剂类药物应用建议。本文对该指南相关内容进行解读,以期为我国5-HT再摄取抑制剂类药物个体化药物管理提供参考。

5-羟色胺2C受体基因-759C/T和-697G/C多态性与抗精神病药物所致体质量增加的关联

目的:探讨5-羟色胺2C受体(5-hydroxytryptamine 2C receptor,HTR2C)基因-759C/T和-697G/C多态性与抗精神病药物所致体质量增加的相关性。方法:用病例匹配进行对照研究,研究组为85例服用抗精神病药物后体质量增加≥7%的精神分裂症患者,对照组为85例服用抗精神病药物体质量增加<7%的精神分裂症患者,对照组在抗精神病药物种类和治疗时间上与研究组匹配。采用高温连接酶检测反应法对170例患者进行单核苷酸多态性分析。结果:研究组男性患者中携带HTR2C-759C半合子和女性患者中携带HTR2C-759C/C型的比率明显高于对照组;研究组男性患者中携带HTR2C-697G半合子和女性患者中携带HTR2C-697CG/GG型的频率明显高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论:5-羟色胺2C受体基因启动子区-759C/T和-697G/C多态性可能与抗精神病药物引起的体质量增加存在关联。

5-羟色胺2A受体基因多态性与利培酮治疗中国首发精神分裂症患者疗效关联(英文)

背景 5-羟色胺2A受体基因已经证实为精神分裂症的候选易感基因，因为阐明其作为非典型抗精神病药物重要作用靶点减轻阴性症状已引起业界倍加关注。本研究试图探讨：（1）5-HT2A受体基因T102C多态性在不同临床亚型之间等位基因和基因型频率的关系，（2）5-H12A受体基因T102C在利培酮高剂量组和低剂量组之间基因型和等位基因分布频率的关系，（3）5-H12A受体基因T102C多态性在治疗有效组与无效组之间的基因型和等位基因分布频率的关系，（4）5-羟色胺2A受体T102C基因多态性是否与中国首发精神分裂症患者利培酮疗效有关。方法 对201例精神分裂症初发期患者分别进行利培酮治疗[3～5mg／d，平均（3．2±1．3）mg／d]，疗程8周。采用聚合酶链式反应扩增与限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）技术检测5-H12A受体基因T102C多态性。以临床亚型将精神分裂症患者划分为偏执型、瓦解型、未定型和其他型，分析不同临床亚型等位基因和基因型频率的差异；按服用利培酮剂量划分低剂量组（〈4mg／d）和高剂量组（≥4mg／d），经比较利培酮高剂量组和低剂量组的5-H12A受体基因T102C基因型和等位基因分布频率差异性；同时以阴性和阳性症状量表（PANSS）总减分率〉50％有效，≤50％为无效以分析治疗有效组与无效组之间的基因型和等位基因分布频率差异有无显著性；以PANSS评定患者治疗前及治疗后2周、4周、6周和第8周末的精神症状，比较5-H12A受体T102C各基因亚型与年龄、发病年龄、PANSS总分值、阳性症状基线分、阴性症状基线分、一般病理症状基线分、PANSS总减分率、阳性症状减分率、阴性症状减分率和一般病理症状减分率的差异。结果 5-H他A受体T102C基因型在患者组分布频率均符合H-W平衡定律（P〉0．05）；不同临床诊断亚型精神分裂症患者等位基因和基因型频率无显著性差异（χ^2=0．415，P=0．937；χ^2=1．705，P=0．941）；高剂量组与低剂量组之间的基因型和等位基因分布频率差异均无显著性（χ^2=2．402，P=0．301；χ^2=2．465，P=0．116）；治疗有效和无效组的基因型和等位基因分布频率的差异无显著性（χ^2=1．995，P=0．369；χ^2=1．939，P=0．164）；各基因型亚组的年龄、发病年龄及其病程差异均无显著性（P均大于0．05）；但基因亚组A1／A1的治疗前PANSS总分（χ^2=4．076，P=0．018）和阴性症状分（χ^2=3．946，P=0．021）以及治疗结束PANSS总分减分率（χ^2=4．036，P=0．019）和阴性症状减分率（χ^2=3．876，P=0．022）均显著高于A1／A1及A1／A1基因型。结论 （1）首发精神分裂症患者不同临床亚型5-H12A受体基因T102C基因型和等位基因频率无显著差异。（2）利培酮高剂量组和低剂量组5-H12A受体基因T102C基因型和等位基因分布频率没有显著性差异。（3）治疗有效组与无效组之间5-H12A受体基因T102C基因型和等位基因分布频率也无显著性差异。（4）5-H12A受体T102C A1／A1基因亚型可能影响中国首发精神分裂症患者对利培酮的治疗效应。

神经性厌食患者5-羟色胺2A受体基因多态性与人格特性的关联研究

目的探讨5-羟色胺2A(5-HT2A)受体基因102T/C多态性与神经性厌食患者人格特性之间的关系。方法应用多重碱基延伸SNP分型技术,对107例神经性厌食患者进行5-HT2A102T/C基因多态进行检测,并进行明尼苏达多项人格调查表(Minnesoda Multiphasic Personality Inventory,MMPI)评定。结果 5-HT2A102T/C的三种多态基因型的Pd(心理病理性偏离)量表T分差异有统计学意义(F=7.698,P=0.001);其中,纯合子C/C和T/T基因型Pd量表T分(67.3±12.7;65.8±12.7)均高于中国常模(60),并均显著高于杂合子T/C基因型的Pd量表T分(58.2±9.8)(P1=0.001;P2=0.005)。结论 5-HT2A102T/C基因多态可能与神经性厌食的易感人格特性存在关联,MMPI中Pd量表T分很可能是神经性厌食的人格特性内表型。

精神分裂症患者药物疗效与5-羟色胺2A受体基因多态性的关联

目的探讨精神分裂症患者5-羟色胺2A受体(5-hydroxytryptamine 2A receptor,5-HTR2A)基因多态性与抗精神病药物治疗反应的关系。方法 300例精神分裂症患者使用氯氮平(n=132)、氯丙嗪(n=78)、利培酮(n=90)中任一种治疗8周,以阳性与阴性症状量表(PANSS)评定疗效;以SNaPshot单核苷酸多态性(sin-gle nucleotide polymorphism)技术检测5-HTR2A基因rs6313和rs6311多态性。结果氯丙嗪总疗效有效组与无效组相比,rs6311等位基因A、G的分布差异有统计学意义(2=3.939,P=0.047);利培酮改善阴性症状有效组与无效组相比,rs6313基因型T/T与T/C、C/C的分布差异有统计学意义(2=6.484,P=0.039),而其等位基因T、C的分布差异也有统计学意义(2=9.899,P=0.002)。结论 5-HTR2A基因rs6313和rs6311多态性可能与抗精神病药物治疗精神分裂症的临床疗效有关,rs6311等位基因A和rs6313基因型T/T及等位基因T分别是氯丙嗪总体疗效好和利培酮阴性症状疗效好的预测因子。

5-羟色胺2A受体基因多态性与精神分裂症质量性状和数量性状的关联分析

目的探讨 5 羟色胺 2A( 5 HT2A)受体基因T10 2C多态性与精神分裂症质量性状和数量性状之间的关系。方法随机抽取 81例精神分裂症患者及 88例正常对照 ,利用阳性与阴性症状量表(PANSS)来评定患者的临床症状 ;采用聚合酶链式反应 限制性片段长度多态性 (PCR RFLP)技术 ,检测精神分裂症患者及正常对照的基因型和等位基因频率 ,将所得资料进行 χ2 检验和方差分析。结果 5 HT2A受体基因T10 2C多态性与精神分裂症质量性状缺乏关联 ;与其阴性和阳性症状的数量性状缺乏关联 ,但与精神分裂症幻觉症状的数量性状存在关联 ,A1/A1基因型患者较A2 /A2 基因型者幻觉症状严重。结论 5 HT2A受体基因与精神分裂症及其阴性症状和阳性症状的发病机制可能无关 ,与幻觉症状的发病机制可能相关。

5-羟色胺2A受体基因T102C多态性与抑郁症患者大脑灰质密度的相关性

目的探讨5-羟色胺2A受体(5-HT2A)基因T102C多态性与抑郁症患者大脑灰质密度的相关性。方法以1.5T超导型磁共振仪对57例抑郁症患者及37名性别、年龄、受教育年限与患者组无差异的正常对照进行脑部的三维磁共振扫描,同时检测受试者的5-HT2A受体基因T102C多态性。采用基于像素的形态学分析方法分析被试的脑灰质图,建立方差分析(校正P<0.005)模型以比较不同组间灰质密度差异,体素为10及以上(K≥10)的脑区为差异有统计学意义。结果患者组与对照组T102C多态性的基因型和等位基因频率差异均无统计学意义(P>0.05)。CC基因型患者组左楔叶、左丘脑、右后扣带回灰质密度较TC基因型组降低(校正P<0.005),同时左右后扣带回、右额中回灰质密度也较TT基因型患者组降低(校正P<0.005);TC基因型患者组左扣带回灰质密度较TT基因型组降低(校正P<0.005)。包括对照组不同基因型组在内的其他各组间未发现各脑区灰质密度存在差异(校正P<0.005)。结论 5-HT2A受体C等位基因可能参与了抑郁症后扣带回等脑区结构异常的病理机制。

偏头痛患者5-羟色胺2A受体启动子区T102C基因多态性的研究

目的探讨5-羟色胺2A受体(5-HT2AR)基因T102C多态性与哈尔滨地区汉族人偏头痛的关系。方法应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法,检测204例偏头痛患者及186例健康对照者5-HT2AR基因启动子区域T102C多态性。结果偏头痛患者中T/T,T/C,C/C分布为29.9%,53.9%和16.2%,正常对照中T/T,T/C,C/C分布为35.0%,48.9%和16.1%,两组间无显著性差异(P>0.05)。偏头痛患者的等位基因频率为102T56.9%,102C43.1%,正常对照组为102T59.4%,102C40.6%,两组间无显著性差异(P>0.05)。结论5-HT2AR基因启动子区域T102C基因多态性与哈尔滨地区汉族人偏头痛的发生无相关性。

5-羟色胺2A2、C受体基因多态性与难治性抑郁症的关联分析

目的:探讨中国汉族人群难治性抑郁症患者5-羟色胺2C(5-HT2C)受体基因与5-HT2A受体基因之间的关联性。方法:应用聚合酶链式反应(PCR)扩增技术及限制性片段长度多态性(RFLP)分别测定77例难治性抑郁症患者及90名正常人5-HT2C受体基因和5-HT2A受体基因的基因型和等位基因。结果:难治性抑郁症组-759野生型频率明显低于对照组,-759野生型/-697野生型频率也显著低于正常;患者组5-HT2A受体基因型杂合子组的-759野生型-、697野生型以及-759野生型/-697野生型均明显高于纯合子组。结论:-759野生型可能与难治性抑郁症的发病存在一定的相关性;5-HT2A受体基因与5-HT2C受体基因相互之间对难治性抑郁症易患性可能存在一定的关系。

5-羟色胺1A受体基因C(-1019)G(rs6295)单核苷酸多态性与中国汉族人群焦虑障碍的关联分析

目的探究5-羟色胺1A受体(5-HT1AR)基因C(-1019)G(rs6295)单核苷酸多态性(SNP)是否与中国汉族人群焦虑障碍[广泛焦虑障碍(GAD)和惊恐障碍(PD)]相关。方法采用连接酶反应技术(LDR)检测5-HT1AR基因C(-1019)G(rs6295)SNP在319例焦虑障碍患者(210例GAD患者和109例PD患者)及300例健康者(对照组)中的分布,根据精神障碍诊断与统计手册(DSM-IV)诊断系统诊断GAD和PD。另外,比较5-HT1AR基因C(-1019)G(rs6295)SNP在GAD+PD组、对照组之间的性别差异。结果 GAD+PD组与对照组5-HT1AR基因C(-1019)G(rs6295)SNP的基因型和等位基因频度比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论由于缺少相关联的证据,5-HT1AR基因C(-1019)G(rs6295)可能不是汉族人群焦虑障碍有标志性意义的位点。

5-羟色胺2A受体基因多态性与强迫症的关系

目的探讨上海地区汉族人口中5羟色胺2A受体(5HT2A)基因多态性同强迫症的关系。方法采用PCRRFLP技术测定124例强迫症患者和104例健康对照的基因型;根据SCIDII评定结果对强迫症患者进行亚组划分。结果强迫症患者5HT2A的3种基因型(A1/A1、A1/A2和A2/A2)频率分别为25.0%、54.8%和20.2%,健康对照组分别为28.8%、45.2%和26.0%,两组之间无显著差异(P>0.05)。不伴有强迫人格的患者5HT2A基因型与对照组存在显著性差异(P<0.05),而伴有强迫人格的患者基因型分布与健康对照之间无显著性差异(P>0.05)。结论在上海汉族人群中5HT2A基因可能与无强迫型人格障碍的强迫症存在关联,有强迫人格和无强迫人格的患者可能有不同的发病机制。

文拉法辛缓释剂治疗广泛性焦虑障碍患者的疗效与5-羟色胺2A受体基因多态性的相关性研究

目的:探讨文拉法辛治疗广泛性焦虑障碍(GAD)的疗效及与5-羟色胺2A受体(5-HTR2A)基因多态性的关系。方法:120例GAD患者经文拉法辛治疗6周,应用汉密尔顿焦虑量表(HAMA)于基线期及治疗后的2、4、6周末进行疗效评价,按照HAMA减分率≥50%和<50%分为有效组和无效组;采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)技术分析患者5-HTR2A(T102C)基因多态性。结果:随着文拉法辛治疗时间延长,与基线相比GAD患者HAMA评分减分及减分率均明显增加,治疗6周,治疗有效率达到79%(93/25例)。治疗4周和6周,CC基因型HAMA评分明显低于TT型和TC型(F=3. 44,P=0. 038; F=4. 585,P=0. 014),HAMA减分率明显高于TT型和TC型(F=5. 655,P=0. 006; F=6. 860,P=0. 002)。治疗6周末,文拉法辛治疗有效组CC基因型及C等位基因频率明显高于无效组(χ2=11. 197,P=0. 004;χ2=6. 375,P=0. 012)。结论:文拉法辛缓释剂治疗GAD的疗效与5-HTR2A(T102C)基因多态性相关;相比TT和TC型,CC型起效快、疗效佳。

5-羟色胺2A受体基因T102C多态性与氯氮平疗效个体差异的关联分析

目的探讨5-羟色胺2A受体基因T102C多态性与氯氮平疗效个体差异之间的关系.方法81例精神分裂症患者单用氯氮平治疗6～8周,用阳性与阴性症状量表评定氯氮平的疗效,并根据量表的减分率将患者分为有效和无效2组(≥50%,为有效;＜50%,为无效).检测患者的血清氯氮平浓度.用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性技术,检测精神分裂症患者基因型和等位基因的频率.结果5-羟色胺2A受体基因T102C多态性的基因型和等位基因的频率在氯氮平总疗效、改善阳性和阴性症状疗效上,2组间比较无显著性差异.结论氯氮平治疗精神分裂症的总疗效、改善阳性及阴性症状疗效的个体差异与5-羟色胺2A受体基因T102C多态性无关.

5-羟色胺2A受体基因多态性与精神疾病患者自杀未遂的关联性研究

目的 探讨 5 -羟色胺 2A(5- HT2A)受体基因A 14 3 8G、T10 2C多态性与精神疾病患者的自杀未遂之间的关系。方法 对 5 2例有自杀未遂的精神疾病患者和 64例无自杀的精神疾病患者及 63例正常人 ,按常规方法提取DNA ,用限制性片段长度多态性方法分析 5 - HT2A受体基因的多态性。结果 5 -HT2A受体基因A 14 3 8G和T10 2C两位点多态性呈完全连锁不平衡 ;自杀未遂组的A 14 3 8G、T10 2C多态性位点的T/G等位基因频率高于正常对照组 (P <0 . 0 5 ) ,自杀未遂组与正常对照组间的基因型分布的差异也有显著性 (P <0 . 0 5 )。结论 精神疾病患者的自杀未遂与 5 - HT2A受体基因的A -14 3 8G、T10 2C多态性有关 ,T/G等位基因可能是自杀行为的危险因素。

精神分裂症与5-羟色胺2A受体基因T102C多态性研究进展

精神分裂症（schizophrenia，SZ）是一种复杂的，病因尚未完全阐明的多基因遗传病。世界卫生组织调查发现，其终生患病率约为1％[1]。精神病风险综合征或精神病超高危人群3年内sz的转化率约为18％～36％[2]，并且不同国家间情况相似。家系、双生子与寄养子研究均显示sz存在遗传倾向，其遗传度约为60％～80％[3]。随着分子遗传学技术的不断发展，研究者逐渐发现该病与5-羟色胺2A受体（5-hydroxytryptamine 2A receptor，5-HTR2A）基因T102C多态性有关联，现将相关研究进行综述。

5-羟色胺2A受体基因多态性T102C与抑郁症关系的Meta分析研究

目的:综合评价5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)2A受体基因多态性T102C与抑郁症的关系。方法:检索中国生物医学文献光盘数据库(CBMdisc)和PubMed(2000年1月至2012年11月)。根据纳入标准收集5-HT2A受体基因多态性与抑郁症研究的国内外文献。应用RevMan 5.0软件对符合条件的研究结果进行Meta分析。结果:共纳入9篇符合条件的文献,累计疾病组1 717例、对照组2 037例。数据合并结果显示5-HT2A受体基因多态性纯合子突变CC型、杂合子突变TC型与抑郁症并无明显关联。结论:5-HT2A受体基因多态性与T102C抑郁症并无明显关联,可能并不是抑郁症的易感因素。

5-羟色胺2A受体基因多态性与糖尿病血管舒张功能的关联

用PCR-RFLP方法检测79例T2DM患者与84例健康正常人的5-HT2AR基因1438A/G多态性,用彩色多谱勒超声测定肱动脉反应性充血后以及含服硝酸甘油后血管内径的变化。T2DM组GG型者血清5-HT水平显著升高(P<0.01),NO水平显著降低(P<0.05),内皮依赖性血管舒张功能减弱(P<0.05)。结果说明5-HT2AR基因1438位碱基纯合突变可能与T2DM血管舒张功能减弱有关。

5-羟色胺2C受体基因-759C/T多态性与中国汉族脑卒中后抑郁的关系

目的探讨5-羟色胺2C受体基因(HTR2C)-759C/T多态性与中国汉族脑卒中后抑郁(PSD)的关系。方法应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态(PCR-RFLP)技术,测定中国汉族50例PSD患者(PSD组)、76例脑卒中后非PSD(非PSD)患者及60名正常人(正常对照组)的HTR2C-759C/T基因型及等位基因频率。结果各组间HTR2C-759C/T基因型及等位基因频率差异无统计学意义;PSD组女性CT+TT基因型及T等位基因频率明显高于非PSD组及正常对照组女性(均P<0.05);T等位基因频率与女性PSD呈正相关[优势比(OR)=4.36,P<0.01]。结论 HTR2C-759C/T多态性可能与中国汉族女性PSD发病相关,T等位基因可能是中国汉族女性PSD的危险因素。

5-羟色胺2A受体基因多态性与精神分裂症遗传关联性的Meta分析

目的：探讨5-羟色胺2A受体（HTR2A）基因T102C位点多态性与精神分裂症的关联性，为精神分裂症的遗传背景提供循证医学证据。方法：计算机检索 Pubmed、EMbase、CNKI、万方医学网和维普数据库，收集2003-2012年有关 HTR2A基因T102C多态性与精神分裂症关联性研究的文献，在全文回顾的基础上对文献进行筛选、评价和数据提取。应用 RevMan 5.1和 Stata 12.0软件对纳入的文献进行 Meta分析，依据不同种族将研究对象分为欧洲人群和亚洲人群2个亚组进行分别统计，对等位基因 C/T和不同遗传规律基因型 CC/TT、CC/CT＋TT、CC＋CT/TT及CC＋TT/CT共5种模型进行统计，包括异质性检验、合并效应量及评估发表偏倚。结果：共纳入11个研究，包括2443例精神分裂症患者和2469名健康对照者。Meta分析，等位基因总人群合并 OR＝1.12，95％CI＝0.96～1.31，P＞0.05；CC/TT遗传模型总人群合并 OR＝1.11，95％CI＝0.80～1.53，P＞0.05；CC/CT＋TT遗传模型总人群合并 OR＝1.13，95％CI＝0.99～1.30，P＞0.05；CC＋CT/TT遗传模型总人群合并 OR＝1.18，95％CI＝0.93～1.50，P＞0.05；CC＋TT/CT 遗传模型总人群合并 OR＝0.95，95％CI＝0.84～1.06，P＞0.05。结论：目前的证据不足以表明 HTR2A基因T102C多态性与精神分裂症存在关联性，提示该基因多态性与精神分裂症的遗传无显著关联性。

5-羟色胺2A受体基因多态性与品行障碍的相关性

目的:探讨5-羟色胺2A(5-HT2A)受体基因A1438G、T102C多态性与品行障碍(CD)的相关性。方法:对88例病例组和60例对照组提取基因组DNA,采用RFLP技术分析相应的基因型,并比较两组不同基因型的行为特点有无差异。结果:5-HT2AA1438G基因型和等位基因频率在病例组和对照组之间差异无显著性(P>0.05),5-HT2AT102C多态性分析虽未发现其与品行障碍存在显著关联,但伴ADHD组的T1/T1基因型频率明显低于对照组,T1/T2基因型频率明显高于对照组,差异有显著性(P<0.05)。结论:5-HT2A受体基因的A1438G、T102C多态性与品行障碍的关系尚需进一步探讨。