N-丁基-9 H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2-甲酰胺通过NLRP3/Caspase-1抑制巨噬细胞泡沫化及焦亡作用

目的设计并合成了嘧啶并吲哚类衍生物N-丁基-9 H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2-甲酰胺(BFPI),探讨其是否通过NLRP3/Caspase-1通路抑制巨噬细胞焦亡和泡沫化作用。方法以2,4,6-三乙氧羰基-1,3,5-三嗪和2-氨基吲哚为起始原料合成BFPI,并通过1H NMR、13 C NMR、ESI-MS对其结构进行表征。将体外培养的小鼠单核巨噬细胞株RAW264.7分为空白组、模型组(PA)组和治疗组(BFPI)组,各组细胞用对应培养液处理24 h后,用MTT法检测其增殖活力,油红O染色检测细胞内脂滴形成情况,并用Western blot和RT-qPCR检测NLRP3、Caspase-1和MCP-1 mRNA和蛋白表达水平。结果与空白组比较,模型组细胞增殖活力明显下降,脂滴形成量明显增加,与模型组比较,治疗组细胞增殖活力明显增加,脂滴形成量明显降低,差异均有统计学意义(P<0.01);与空白组比较,模型组细胞NLRP3、Caspase-1和MCP-1的mRNA和蛋白表达水平均明显增加,与模型组比较,治疗组细胞上述指标表达水平均明显下降,差异有统计学意义(P<0.01)。结论BFPI可通过抑制巨噬细胞NLRP3、Caspase-1和MCP-1的表达进而促进其增殖并抑制脂质吞噬能力,有助于延缓动脉粥化时巨噬细胞来源的泡沫细胞形成。

2,4,6-三氨基-5-硝基嘧啶-1,3-二氧化物的合成工艺研究

2,4,6-三氨基-5-硝基嘧啶-1,3-二氧化物(ICM-102)是一种新型高能低感含能分子,开展其合成研究有利于工程化应用。以2,4,6-三氨基嘧啶(1)为原料,经2,4,6-三氨基-5-硝基嘧啶(2)对2,4,6-三氨基-5-硝基嘧啶-1,3-二氧化物一水合物(3,ICM-102·H_(2)O)进行了合成研究。用FT-IR,^(1)H NMR,^(1)C NMR和HPLC等对化合物2及化合物3进行分析表征。研究了硝化体系、硝酸用量和反应温度等对化合物2产率的影响,以及氧化体系、三氟乙酸(TFA)和H_(2)O_(2)用量等对化合物3产率的影响,获得了最佳工艺条件。当n(1)∶n(68%HNO_(3))=1.00∶3.80,反应温度20~50℃,反应时间25 min时,化合物2的产率达98.8%;当n(2)∶n(30%H_(2)O_(2))=1.00∶4.19,室温,反应时间8 h时,化合物3的产率为71.1%。通过工艺条件研究,用68%HNO_(3)替代了发烟硝酸,且硝酸和TFA用量降低,总产率提升至70.2%。HPLC测试化合物3的纯度为98.1%。

2,5-二氯嘧啶振动光谱的实验和理论研究

采用KBr压片(KBr)、石蜡油(Nujol)、衰减全反射(ATR)和熔融(Liquid)四种样品制备方法,收集了2,5-二氯嘧啶(2,5-DCP)固相及液相、400~4000 cm^(-1)范围内的傅里叶变换红外光谱(FTIR),记录了80~3200 cm^(-1)区间内的傅里叶变换拉曼光谱(FT-Raman)和激光拉曼光谱(Laser-Raman)被记录。为正确解释实验获得的振动光谱,首先采用14种密度泛函理论方法(DFT)及二阶微扰理论(MP2)对2,5-DCP的结构进行优化,获得谐性近似下的振动频率、红外强度和拉曼活性,并将拉曼活性转换到拉曼强度。进一步考虑非谐效应,在平衡结构附近展开微扰计算,得到简振坐标下的三阶、四阶力场,以振动二阶微扰(VMP2)理论得到2,5-DCP的非谐振动频率和非谐振动强度,发现B3LYP计算的非谐振动频率与实验值差异最小。基于优选的B3LYP方法,继续考察基组对振动频率的影响,通过9种基组计算结果发现6-311++G(2pd,2df)获得的非谐振动频率最佳,其与实验值的均方根误差(RMSE)为6.75 cm^(-1)(22个振动模下为4.63 cm^(-1)),6-311++G(d,p)在大大减少计算时间的同时,精度未有多大损失(6.79 cm^(-1))。综上所述,基于B3LYP方法结合6-311++G(2df,2pd)基组得到的非谐振动光谱是归属2,5-DCP实验光谱的最佳选择。基于最优计算结果、标度因子方法获得的振动基频,结合非谐红外振动强度、谐性近似下的拉曼强度、简振坐标示意图以及振动势能分布(PED),对比到实验采集的红外和拉曼光谱,对2,5-DCP的所有基频和部分泛频进行了指认,发现两个振动耦合,一为3054 cm^(-1)与1554以及1540 cm^(-1)的和频耦合导致;二为1132 cm^(-1)与793+351 cm^(-1)和频及1370~230 cm^(-1)差频耦合引起。最后预期了多个同位素取代下的2,5-DCP振动谱,同时检验了上述归属的正确性。

2-氨基-4-乙酰基嘧啶的合成研究

2-氨基-4-乙酰基嘧啶是乙酰基嘧啶类具有较好生物活性的一种杂环化合物,是制备含嘧啶环的磺胺类药物和磺酰脲类除草剂的重要中间体。研究了2-氨基-4-乙酰基嘧啶的合成途径和合成方法,阐述了用2,3-丁二酮合成2-氨基-4-乙酰基嘧啶的操作步骤和过程,对过程中遇到的问题及解决方法进行了说明,并通过新路径下的操作过程优化确定了最优反应参数和最终路线,为2,3-丁二酮合成2-氨基-4-乙酰基嘧啶探索出了一条安全、高效、高产的合成途径。

药物中间体5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶有关物质和含量分析方法

建立了5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶高效液相色谱法测定有关物质和含量的分析方法。以自身对照法计算未知杂质含量,按外标法计算已知杂质和主成分含量。使用Waters XBridge■-C_(18)色谱柱,流动相为0.1%磷酸和乙腈,梯度洗脱;检测波长210 nm。已知杂质在0.1~2.0μg·mL^(-1)浓度范围内线性关系良好,平均加样回收率在90%~110%,其RSD小于5%。该方法快速、准确,适用于5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶有关物质和含量分析方法的检测。

微波辐射合成5-(2-嘧啶)四氮唑

在微波辐射下，以2-氰基嘧啶和叠氮钠为原料，氯化锌为催化剂，水为溶剂快速合成了5-（2-嘧啶）四氮唑，并用元素分析、IR、1^H NMR对产物进行了表征。结果表明：当辐射时间30min，微波功率480W，n（2-氰基嘧啶）：n（叠氮钠）：n（氯化锌）=1：1．1：1，水用量40mL时，5-（2-嘧啶）四氮唑的收率可达84．2％。

中间体2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸的新合成方法

探索中间体2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸的新合成方法。从4-氟苯胺出发,经过盐酸-双氧水体系氯化、重氮化、氰化、硝化-水解串联反应共4步得到2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸,纯度96.2%,总收率59.2%。新合成方法原材料易得、条件温和,具有工业化应用前景。

药物中间体5-溴-2-氯-N-环戊胺嘧啶-4-胺的有关物质含量分析方法

建立了5-溴-2-氯-N-环戊胺嘧啶-4-胺高效液相色谱法测定有关物质含量的分析方法。以自身对照,按外标法加校正因子计算有关物质含量。使用Agilent HC-C18色谱柱,流动相为0.1%磷酸和乙腈,梯度洗脱;检测波长240 nm。各杂质在0.025~1.000μg/mL浓度范围内线性关系良好,平均加样回收率在90%~110%,其RSD小于5%。该方法快速、准确,适用于5-溴-2-氯-N-环戊胺嘧啶-4-胺有关物质含量分析方法的检测。

深共融溶剂中合成3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮的综合实验设计

该实验设计将科研成果中的深共融溶剂——氯化胆碱/对甲基苯磺酸(ChCl/PTSA)作为反应的溶剂和催化剂,合成了3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮。深共融溶剂价廉易得,合成工艺简单,制备过程不产生任何废弃物,绿色环保,为3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮的合成提供了一个低成本、高效绿色的实验教学新方案,符合实验教学和绿色化学要求。该实验过程不仅涉及回流、抽滤、重结晶等基本实验操作,还包含结构表征、谱图分析、产物纯度分析等重要环节,有效提升了学生的综合实验技能和科研素养,有利于培养学生的绿色化学思维。

新型吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮类PDE5抑制剂的合成及其活性研究

设计并合成了一系列以吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮为母核的PDE5抑制剂。通过放射性同位素法测定了其对PDE5的抑制活性,并计算半数有效抑制浓度(IC_(50)),随后对目标化合物进行了PDEs亚型选择性评价。化合物结构经核磁共振及质谱表征确认。活性评价结果显示,所合成的化合物对PDE5均具有一定的抑制活性,其中6-苄基-1-(4-苯基丁基)-1,5-二氢-4 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮表现出最强的PDE5抑制活性,其IC_(50)达到90 nmol/L,具有发展成为PDE5抑制剂的潜力。

超声连续流合成2-甲基-4,6-嘧啶二酮

为探索超声强化化学反应的可行性,掌握强化工艺规律,选取FOX-7前体2-甲基-4,6-嘧啶二酮(MPO)的合成作为研究对象,设计了MPO连续流合成方法。以盐酸乙脒和丙二酸二乙酯为原料,经连续缩合、酸化合成得到MPO,并利用红外光谱(IR)、质谱(MS)及元素分析等进行了结构表征;探究了超声强化作用下缩合反应的关键影响因素及工艺规律。结果表明,最佳反应条件为停留时间9min,反应温度60℃,超声功率150W,原料摩尔比n(盐酸乙脒)∶n(丙二酸二乙酯)为1∶1.15,反应液浓度1.0mol/L(以盐酸乙脒计);得到MPO收率86.6%,纯度99.7%,反应时间由传统釜式工艺的7.5h缩短至9min,大大提高了反应效率,获得的产品粒径小于100μm,粒径均匀、分散性好,表明该超声反应器连续制备效率高,有大规模的应用前景。

DPYD基因表达与胃癌患者5-氟尿嘧啶敏感性及毒副反应的相关性

目的 观察二氢嘧啶脱氢酶基因(DPYD)表达与胃癌患者5-氟尿嘧啶(5-FU)敏感性及毒副反应的相关性。方法 选取2018年1月—2023年1月在广安市人民医院治疗的胃癌患者60例,取新鲜切除的肿瘤非坏死组织。采用免疫组织化学法检测肿瘤组织DPYD表达强度,实时荧光定量聚合酶链反应检测DPYD mRNA表达,体外药敏试验检测胃癌原代细胞对5-FU的敏感性。术后均采用以5-FU为基础的综合化疗方案,化疗结束后统计化疗效果、毒副反应发生率及严重程度。比较不同DPYD表达强度患者5-FU敏感性;采用Pearson法分析DPYD mRNA表达与药敏指数的相关性;比较不同DPYD表达强度患者毒副反应。结果 60例患者的肿瘤组织中,DPYD低表达34例,高表达26例,高表达患者DPYD光密度值高于低表达患者(P <0.05)。DPYD低表达患者化疗总有效率、5-FU敏感率高于高表达患者(P <0.05)。DPYD mRNA表达与化疗效果(r=-0.664)、药敏指数(rs=-0.892)呈负相关(P <0.05)。DPYD低表达患者3、4级上消化道反应、神经毒性、骨髓抑制、皮肤感染发生率高于高表达患者(P <0.05)。结论 DPYD基因高表达与胃癌患者5-FU敏感性降低有关,但毒副反应更轻。

5-氟尿嘧啶耐药在结直肠癌治疗中的研究进展

结直肠癌(CRC)是全球最常见的癌症之一,发病率和死亡率都很高。5-氟尿嘧啶(5-FU)是CRC患者化疗的一线推荐药物,也是用于治疗CRC的基石药物。随着对其作用机制了解的增加,在过去的几十年中,已经开发了各种治疗方式以增加其抗癌活性。但CRC仍具有较高的发病率,化疗耐药仍是CRC治疗的主要障碍之一。结论:在本文中,我们系统地回顾和更新了5-FU耐药机理和其与氟尿嘧啶联合用药治疗结直肠癌的现有知识。因此本文就氟尿嘧啶耐药在结直肠癌治疗中的研究进展进行综述。

5-亚氨基-7-氧代-6-芳基偶氮-1,3,4-噻二唑[3,2-a]并嘧啶衍生物的绿色合成

合成了5种新的5-亚氨基-7-氧代-6-芳基偶氮-1,3,4-噻二唑[3,2-a]并嘧啶衍生物,通过元素分析、IR、1HNMR和质谱分析确定了其结构。

4,6-双(5-氨基-3-硝基-1V,2,4-三唑-1-基)-5-硝基嘧啶(DANTNP)合成工艺改进

以5-氨基-3-硝基-1,2,4-三唑(ANTA)与4,6-二氯-5-硝基嘧啶(DCNP)为原料,在乙醇介质中进行亲核取代反应合成了4,6-双-(5-氨基-3-硝基-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基嘧啶(DANTNP),采用红外光谱、核磁共振、质谱、元素分析等鉴定其结构;同时,对反应条件进行了优化(反应时间为6 h;CH3ONa:ANTA:DCNP的摩尔比为2.64:2.4:1,反应收率为68%;在体系中加入相转移催化剂18-冠-6-醚后,反应收率达到84%。

1,2,4-三唑并[1,5-α]嘧啶-2-硫醚的合成及生物活性研究

以水合肼为起始原料 ,经 5步反应设计合成了 1 1个新型的 5,7-二甲基 -1 ,2 ,4 -三唑并 [1 ,5-α]嘧啶 -2 -硫醚类化合物 ,其结构均经1 H NMR、元素分析等确证 .初步的生测结果表明 。

2-(5,7-二甲基-1,2,4-三唑[1,5-a]嘧啶-2-硫代)乙酰胺类化合物的合成及除草活性

以芳胺或取代稠杂环胺、氯乙酰氯和2-巯基-5,7-二甲基-1,2,4-三唑[1,5a-]嘧啶为原料,合成了8个含稠杂环及芳环的三唑并嘧啶类新化合物,结构经1H NMR,M S和IR确证,初步测定了该类化合物在室温下对稗草等3种禾本科杂草和反枝苋等3种阔叶杂草芽前芽后的抑制率,结果表明:有6个化合物在有效剂量75g/hm2下的抑制率超过80%。

N-(4,6-二取代嘧啶-2-基)-N'-[1-(杂芳基)甲基-5-甲基-1H-1,2,3-三唑基-4-甲酰基]硫脲的合成与除草活性研究

采用2-氯-5-(氯甲基)吡啶和2-氯-5-(氯甲基)噻唑为原料,经过叠氮化,与乙酰乙酸乙酯环化,水解,酰氯化,然后与异硫氰酸钾反应生成相应的异硫氰酸酯5,最后与2-氨基-4,6-二取代嘧啶加成,合成了10种未见文献报道的目标化合物,其结构经IR,1HNMR,MS和元素分析确证,初步的生物活性测定结果表明,部分目标化合物在100mg/L浓度下显示出良好的除草活性.

微波辐射下4-(2-氯苯基)-6-甲基-5-乙氧羰基-3,4-二氢嘧啶-2(H)-酮的合成和晶体结构

标题化合物C14H15ClN2O3是由2-氯苯甲醛、乙酰乙酸乙酯、尿素在TsOH作用下用微波辐射反应得到, 结构通过单晶X-射线衍射法确定, 其晶体属三斜晶系, 空间群P, Mr = 294.73, a = 7.688(1), b = 9.106 (2), c = 11.412(2) ? = 102.963(3), = 105.957(2), g = 102.484(2), V = 714.9(2) ?, Z = 2, Dc = 1.369 g/cm3, = 0.276 mm-1, F(000) = 308, 最终的偏离因子为R = 0.0845, wR = 0.2092。在分子结构中嘧啶环为船式结构, 平面1(苯环)与平面2 ((C(8)C(9) C(10)N(2))之间的两面角为 91.57啊?

四氢嘧啶类化合物PL-1215的镇痛作用及机制

探讨1,3-二环戊基-1,2,3,6-四氢嘧啶-4,5-二甲酸二甲酯(PL-1215)的镇痛作用及机制,评估其应用前景。经灌胃(i.g.)给药,PL-1215(10、30、90mg/kg)能减少醋酸所致小鼠的扭体反应次数,延长小鼠热板致痛和大鼠甩尾反应的潜伏期。PL-1215(30mg/kg,i.g.)对扭体反应的抑制作用可被利血平所减弱,不被纳络酮所影响。PL-1215(30mg/kg,i.g.)可抑制由腹腔注射0.7%醋酸所致的小鼠脑干中5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)含量的下降。经PL-1215(100mg/kg,i.g.)长期处理小鼠,未出现明显戒断现象。总之,PL-1215的镇痛作用与脑中5-HT的功能有关,可考虑将其作为治疗轻度慢性疼痛的药物或将其作为先导化合物的进一步开发。