2-氨基-4-乙酰基嘧啶的合成研究

2-氨基-4-乙酰基嘧啶是乙酰基嘧啶类具有较好生物活性的一种杂环化合物,是制备含嘧啶环的磺胺类药物和磺酰脲类除草剂的重要中间体。研究了2-氨基-4-乙酰基嘧啶的合成途径和合成方法,阐述了用2,3-丁二酮合成2-氨基-4-乙酰基嘧啶的操作步骤和过程,对过程中遇到的问题及解决方法进行了说明,并通过新路径下的操作过程优化确定了最优反应参数和最终路线,为2,3-丁二酮合成2-氨基-4-乙酰基嘧啶探索出了一条安全、高效、高产的合成途径。

5-[(4-氨基苯基)二氮烯基]嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮的合成

以对硝基苯胺和巴比妥酸为原料,通过重氮化及偶合反应合成了5-[(4-硝基苯基)二氮烯基]嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮(A),化合物A经硫化物还原,得到单偶氮化合物5-[(4-氨基苯基)二氮烯基]嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮(B),该化合物可作为重氮组分与一些具有活泼氢的偶合组分反应,从而制备出酰胺键多、对称性高及稳定性强的双偶氮化合物。考察了还原剂用量、反应时间及反应温度对化合物B收率的影响,结果表明:投料比n(A)∶n(Na2S)=1∶1.7,105℃下回流48h,化合物B的收率为84.6%。利用1H NMR、FT-IR及元素分析对产物的结构进行了表征。

1-(4-硝基苯基)-3-(4,6-二甲基-2-嘧啶)-三氮烯的合成及与镉的显色反应

报道了1-（4-硝基苯基）-3-（4，6-二甲基-2-嘧啶）-三氮烯（NPDMPMT）的合成及其与镉（Ⅱ）的显色反应。在非离子表面活性剂TritonX一100存在下，于pH11．5的Na2B4O7-NaOH缓冲介质中，镉（Ⅱ、与NPDMPMT形成1：3的橙黄色络合物，在454nm处有一最大正吸收，在530nm处有一最大负吸收，建立了以530nm为参比波长，454nm为测量波长的双峰双波长分光光度法测定镉（Ⅱ）。25mL溶液中，镉（Ⅱ）量在0～15μg范围内符合比尔定律，其表观摩尔吸光系数为2．41×10^5L·mol^-1·cm^-1，方法的检出限为6．69×10^-9g／mL。方法用于废水中微量镉的测定，相对标准偏差在2．9％～3．4％之间，测定结果与原子吸收光谱法相符。

1-(4-硝基苯基)-3-(4,6-二甲基-2-嘧啶)-三氮烯的合成及其与锌(Ⅱ)的显色反应

合成了一种新显色剂1-(4-硝基苯基)-3-(4,6-二甲基-2-嘧啶)-三氮烯(简称NPDMPMT),并研究了在非离子型表面活性剂Triton X-100存在下,于pH为11.0的Na2B4O7-NaOH缓冲溶液中与锌(Ⅱ)的显色反应。结果表明,Zn与试剂NPDMPMT形成1∶2的橙黄色配合物,在456nm处有一最大正吸收,在530nm处有一最大负吸收,建立以530nm为参比波长,456nm为测量波长的双峰双波长测定法,其表观摩尔吸光系数为3.16×105L.mol-1.cm-1,锌(Ⅱ)浓度在0—8.0μg/25mL范围内符合比耳定律。方法用于人发中微量锌的测定,结果令人满意。

6-氨基-4-苯基-2-碳硫双键-1,2-二氢嘧啶-5-甲酰胺的合成条件优化

以氰基乙酰胺、硫脲、苯甲醛为原料,一锅煮法合成6-氨基-4-苯基-2-碳硫双键-1,2-二氢嘧啶-5-甲酰胺,并对反应温度、反应时间、原料的投料比、反应介质以及对收率影响进行考察,产物经核磁进行表征。结果:在催化剂四水乙酸镍催化下,以氰基乙酰胺、硫脲、苯甲醛为原料发生"一锅煮"的3组分反应得到目标物,在氮气保护下并确定反应温度在70℃下回流反应7h,以1.0∶1.2∶1.5mmol投料比在THF中进行反应。本方法简单、产率高,节约时间和环境友好。

1-硝基-2-(2,6-二氨基-4(3H)-氧代嘧啶-5-基)-4-(4-乙氧甲酰苯基)丁烷的合成

1-硝基-2-(2,6-二氨基-4(3H)-氧代嘧啶-5-基)-4-(4-乙氧甲酰苯基)丁烷是合成培美曲塞二钠的关键中间体。研究了以4-碘苯甲酸,2,6-二氨基-4-羟基嘧啶为原料,经酯化,加成,缩合,消除,加成,得目标产物。本法收率高,适合工业化生产。

1-苯基(甲基)-3-甲基-5-(4,6-二甲基-2-嘧啶基硫基)-4-吡唑甲醛肟醚(酯)类化合物的合成及生物活性

合成了未见文献报道的含硫醚键的吡唑肟醚（酯）类化合物18个，所有新化合物的结构经元 素分析、1H NMR、IR和MS确认。部分化合物经生物活性初筛表现出抗菌活性与除草活 性。

一锅法合成5,6-二苯基-4-对甲苯基-3,4-二氢嘧啶-2-酮工艺研究

文章以二苯乙酮、对甲基苯甲醛和尿素为原料,在催化剂的作用下合成了5,6-二苯基-4-对甲苯基-3,4-二氢嘧啶-2-酮。通过实验确定了反应的较佳工艺参数如下:二苯乙酮、对甲基苯甲醛、尿素的摩尔比为1∶1.15∶1.1,反应温度为80℃,反应时间为2.0h,催化剂选用NaOC2H5,其用量为0.001mol,在该工艺条件下,产物的收率达到了96%。采用FT-IR和1 HNMR对目标化合物的结构进行了表征。

3,6-双(3′-氨基呋咱-4-基)-1,4-二氧杂-2,5-二氮杂环己-2,5-二烯的合成及晶体结构

以3-氨基-4-酰胺肟基呋咱（AAOF）为原料合成出了含能化合物3-氨基-4-酰氯肟基呋咱（ACOF）。用稀碱3％～5％Na2CO3水溶液处理，ACOF脱去一分子HCl生成不稳定中间体3-氨基-4-氰基呋咱的氧化物（ACFO），随后发生歧化反应，生成3，4-二（氨基呋咱基）氧化呋咱（BAFF）及其异构体3，6-双（3’-氨基呋咱-4-基）-1，4-二氧杂-2，5-二氮杂环己-2，5-二烯（BADDD）。用IR、MS、^1H NMR、^13C NMR和元素分析对ACOF的分子结构进行了表征。分子和晶体结构测试表明，BADDD是一具有新颖化学分子结构的化合物。

3-((4-丙基-5-(嘧啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲胺基)-N-(2,6-二氟苯基)苯甲酰胺的合成及结构表征

以3-氨基苯甲酸甲酯为原料,经氨基的亲核取代、肼解、环合、亲核加成等一系列反应合成3-((4-丙基-5-(嘧啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲胺基)-N-(2,6-二氟苯基)苯甲酰胺。借助1H NMR和LC-MS等方法对所合成的中间体和目标产物的结构进行了表征。

4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸的中试生产

目的:研究培美曲塞二钠的关键中间体4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸的放大生产。方法:以对碘苯甲酸甲酯为起始原料,经缩合、溴代、环合、水解等反应得到制备培美曲塞二钠的关键中间体。结果:总收率约36.8%,本方法操作简单,收率稳定,适合工业化生产。

2-氨基-6甲基-4-丙基-4H-[1，2，4]三氮唑-[1，5-a]嘧啶-5-酮的合成

MMA经溴化加成、醚化、催化裂化制得双甲醋；单氰胺与二硫化碳在碱性条件下缩合、甲基化制备二氰醋，后与正丙胺缩合再与水合肼环合，丙三唑与苯甲醛醛缩；醛缩物在缚酸剂下与双甲醋催化闭环生成环合物。再在盐酸中水解去醛基得三唑嘧啶酮成品。分别选择car1#、cat2#为裂解和闭环催化剂，反应收率分别达91．59％，91．98％，91．1％，86．6％，69．7％，总收率46．32％，产品纯度99．53％。

2-乙氧基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物的合成及晶体结构

以膦亚胺为原料,通过氮杂Wittig反应,经醇钠催化关环合成了标题化合物。目标产物的结构经过了核磁共振氢谱、质谱的表征,同时对标题化合物进行了晶体结构表征。晶体结构分析表明,两个噻吩并嘧啶分子通过分子间的C—H…O氢键连接,形成了一个R22(14)二聚体。

[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醇含量测定和有关物质检查

目的:建立[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醇(瑞舒伐他汀中间体Ⅵ)含量及其有关物质的测定方法。方法:采用高效液相色谱法检测3批样品中主成分和有关物质的含量。色谱柱为Grace-Alltima C18;流动相为乙腈-0.025mo·lL-1磷酸二氢钠溶液(57∶43);检测波长235nm为主成分测定波长,220nm为有关物质测定波长;流速为1.0mL·min-1;柱温为25℃。结果:主成分与其有关物质均能完全分离;主成分检测浓度线性范围为65.20～391.18μg·mL-1(r=0.9999);低、中、高3个浓度回收率分别为99.16%、98.73%、100.59%(RSD分别为0.59%、0.67%、1.06%)。有关物质检测限为195.8ng·mL-1。3批样品中主成分含量分别为98.48%、99.32%、98.14%,有关物质含量分别为0.17%、0.13%、0.17%。结论:本方法准确、可靠、专属性强,可用于瑞舒伐他汀中间体Ⅵ的含量测定及质量控制。

GC法测定[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醇中的残留溶剂

目的:建立以气相色谱法测定瑞舒伐他汀中间体[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醇中乙醇、丙酮、二氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)残留量的方法。方法:以二甲基亚砜为溶剂,苯为内标,在DB-624毛细管柱上分离各组分,用氢火焰离子化检测器检测,柱温采用程序升温,载气为氮气,流速为1.0mL·min-1,进样口温度为220℃,检测器温度为250℃,分流比为10:1。结果:乙醇、丙酮、二氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯、甲苯和DMF的检测浓度线性范围分别为25.0～350.0、24.9～348.6、3.2～44.8、1.6～22.4、24.1～337.4、4.5～63.0、5.4～75.6μg·mL-1(r>0.995),平均回收率为83.7%～113.8%,日内RSD小于4.2%,日间RSD小于4.6%。样品中乙醇、丙酮、二氯甲烷、DMF均未检出,其余溶剂均不超过限量。结论:该方法操作简便,准确度高,适用于[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醇中残留溶剂的检测。

8-羟基喹啉衍生物及其锌配合物的合成

自从1987年美国Kadak公司C.W.Tang及其合作者首次用8-羟基喹啉铝（Alq3）作为发光层,得到了在较低直流电压（约10V）驱动下高亮度（1000cd/m^2）的有机电致发光材料以来,以8-羟基喹啉为配体的有机金属电致发光材料的研究就一直成为人们重点关注的内容;近年来,人们不断对8-羟基喹啉配体进行化学修饰,在喹啉环结构上引入不同基团,改变分子轨道中HOMO和LUMO能级差,使配合物发光峰改变,成功合成出各种发不同荧光的有机电致发光材料。

盐酸尼非卡兰的合成新方法

以β-苯基丙酸为起始原料,依次经硝化、N-酰化和还原反应合成了盐酸尼非卡兰药物关键中间体——N-(2-羟乙基)-N-[3-(4-硝基苯基)]丙胺,三步总收率达66.5%.又以1,3-二甲基脲为原料,依次经氰基乙酸环合、乙醇胺脱胺、二氯亚砜氯化制得另一中间体——6-(2-氯乙基)氨基-1,3-二甲基-嘧啶二酮.上述二中间体反应形成1,3-二甲基-6-{2-[N-(2-羟乙基)-3-(4-硝基苯基)丙氨]乙氨基}-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮盐酸盐(盐酸尼非卡兰),总收率为54.5%(以β-苯基丙酸基准计算).

厄他培南钠的合成研究

以(2S,4S)-2-[(3-羟基羰基)苯基]-氨基甲酰基吡咯烷-4-基巯醇(1)与(4R,5S,6S,8R)-3-[(二苯氧膦酰)氧]-6-(1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸-(4-硝基苯基)甲酯(2)为原料,经缩合、脱保护、树脂纯化制备了公斤级厄他培南钠(4)的。总收率61.5%,纯度99.4%。

苯磺酰脲类除草剂合成

以N-正丁基-2-甲酯基-5-甲基苯磺酰胺和N-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)苯基氨基甲酸酯为主要原料合成了N-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)-N-(5-乙酰胺甲基-2-甲酯基苯磺酰基)脲。N-正丁基-2-甲酯基-5-甲基苯磺酰胺与N-溴琥珀酰亚胺反应,得到N-正丁基-5-溴甲基-2-甲酯基苯磺酰胺,产率60％;N-正丁基-5-溴甲基-2-甲酯基苯磺酰胺和叠氮化钠反应得N-正丁基-5-叠氮甲基-2-甲酯基苯磺酰胺,产率73％;N-正丁基-5-叠氮甲基-2-甲酯基苯磺酰胺经催化加氢得N-正丁基-5-氨甲基-2-甲酯基苯磺酰胺,产率75％;N-正丁基-5-氨甲基-2-甲酯基苯磺酰胺用乙酰氯酰化得N-正丁基-5-乙酰胺甲基-2-甲酯基苯磺酰胺,产率90％;N-正丁基-5-乙酰胺甲基-2-甲酯基苯磺酰胺经取代得5-乙酰胺甲基-2-甲酯基苯磺酰胺,产率77％;5-乙酰胺甲基-2-甲酯基苯磺酰胺和N-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)苯基氨基甲酸酯缩合,得到N-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)-N-(5-乙酰胺甲基-2-甲酯基苯磺酰基)脲,产率63％。

瑞舒伐他汀钙的合成工艺改进

以(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸环戊酯和[4-[4-氟苯基-6-(1-甲基乙基)-2-[N-甲基-(N-甲磺酰基)氨基]]-5-嘧啶基]甲基溴化三苯基磷为起始原料,经维悌希反应、水解、成盐等反应制备瑞舒伐他汀钙,产品纯度99.2%,总收率为79.2%,其结构经ESI-MS、1H NMR确证。