甾体激素药物5α-雄烷二酮转化技术研究进展

5α-雄烷二酮(5α-androstane-3,17-dione)是生产美雄诺龙、美睾酮、美替诺龙等数十种甾体激素类药物的关键中间体,全球市场需求量大,高达20吨,产值约1亿元。论文主要从化学合成法、生物转化法介绍5α-雄烷二酮转化技术的特点以及发展趋势。采用化学合成法制备一般步骤较多,收率较低,成本较高且对环境污染严重;生物转化酶法仅通过一步完成,专一性强,收率高,对环境无污染,从而极大地降低生产能耗和成本,提升产品竞争力。

固体碱KF-Al_2O_3催化合成(Z)-5-苯亚甲基-2,4-噻唑烷二酮

固体碱KF-Al2O3催化下苯甲醛和2,4-噻唑烷二酮在乙醇溶剂中发生Knoevenagel缩合反应,合成了(Z)-5-苯亚甲基-2,4-噻唑烷二酮．该反应条件温和,选择性好,收率较高．

3,5-吡唑烷二酮衍生物与大肠杆菌MurB酶的分子对接研究

指出了MurB酶是细菌合成细胞壁的重要的合成酶,可以作为抗菌药物的新的靶点。为了开发新的MurB酶的抑制剂,选取了16个3,5-吡唑烷二酮衍生物作为配体,应用计算机辅助药物设计技术,对靶标MurB酶进行了分子对接分析。结果显示:16个化合物和MurB酶都有较强的结合,其中12个化合物的对接打分函数超过了对照已知抑制剂;化合物中的3,5-吡唑烷二酮的结构能够和MurB酶形成较强的氢键连接;而且分子中的芳基取代基也能够和MurB酶形成疏水性结合。

1-{8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-5-基}乙酮的合成

以邻香兰素为起始原料、经氧化裂解、付克反应及环合反应制得PDE-4抑制剂的中间体1-{8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-5-基}乙酮,总收率58.9%。

5α-雄甾烷-3,17-二酮的合成新工艺

5α-雄甾烷-3,17-二酮是一种甾体类药物的中间体。以雄烯二酮(4-雄甾烯-3,17-二酮)为原料,经氰化、缩酮、催化氢化、水解可制备得到目标化合物,目标化合物5α-雄甾烷-3,17-二酮的质量总收率为78%(以雄烯二酮计)。本制备方法条件温和,操作简单,易于实现工业化生产。

羧酸开环法合成1,1-二氨基-2,2-二硝基乙烯的研究

对2 甲基咪唑为反应底物制备1,1 二氨基2,2 二硝基乙烯(FOX 7)的合成方法进行了实验研究,找到了一种新的合成FOX 7的方法,该方法首次采用低碳有机羧酸与硝化中间体2 (二硝基亚甲基) 4,5 咪唑烷二酮1的反应实现FOX 7的合成,对产物结构进行了表征并对反应条件进行了优化。开环试剂为甲酸时,最优条件下两步反应(收率分别为20.3%和95.3%)的总收率约为19.3%,与氨水开环法(约13.1%)相比收率有较大幅度提高,通过控制反应时间和结晶时间可对FOX 7的颗粒度进行控制,同时该方法也是制备大颗粒和不同形貌特征FOX 7的有效方法。对开环反应机理进行了探讨。

5α-雄甾烷-3,17二-酮在一元溶剂中的红外光谱

在20种不同纯有机溶剂中,研究了5α-雄甾烷-3,17-二酮C3位和C17位羰基的红外光谱。将其羰基伸缩振动频率分别与经验溶剂参数如溶剂接受数AN、Brownstein的溶剂参数S和Schleyer线性自由能方程参数G值进行了相关分析。结果表明,C3位C=O在一元溶剂体系中出现2种谱带,而C17位C=O则出现3种谱带。羰基伸缩振动频率位移与AN值、G值具有较好的线性相关性,而在非醇溶剂中与S值线性相关较差。采用简单化合物丙酮分别对溶剂硝基苯、乙腈、二氯甲烷和氯仿的S值进行修正,并将复杂甾酮化合物5α-雄甾烷-3,17-二酮的羰基红外频率与S修正值进行线性分析,相关性良好。