聚乳酸羟基乙酸/纳米羟基磷灰石-5-氟尿嘧啶复合微球的制备及体外释放

背景:由聚乳酸羟基乙酸/纳米羟基磷灰石复合材料制备的微球,在体外磷酸盐缓冲液中能够持续释放药物。目的:制备聚乳酸羟基乙酸/纳米羟基磷灰石-5-氟尿嘧啶复合微球,探讨纳米羟基磷灰石对复合微球的载药量、包封率和体外释放等性质的影响。设计、时间及地点:材料学体外观察,于2009-02/2009-07在华南理工大学材料学院实验室完成。材料:聚乳酸羟基乙酸为济南岱罡生物有限公司产品,纳米羟基磷灰石由华南理工大学特种功能材料教育部重点实验室自制,5-氟尿嘧啶为上海楷洋生物技术有限公司产品。方法:以水溶性抗癌药物5-氟尿嘧啶作为模型药物,先用纳米羟基磷灰石吸附药物,外包裹生物相容性好且可生物降解的聚乳酸羟基乙酸,采用单乳化溶剂挥发法(S/O/W)制备聚乳酸羟基乙酸/纳米羟基磷灰石-5-氟尿嘧啶复合微球。对载药前后的纳米羟基磷灰石进行透射电子显微镜、扫描电子显微镜观察和FTIR分析。采用扫描电镜、激光粒度仪和紫外分光光度计对微球的理化性质及体外释药性质进行分析。主要观察指标:纳米羟基磷灰石与5-氟尿嘧啶分子之间的相互作用,微球载药量和包封率,药物体外释放。结果:FTIR结果表明,纳米羟基磷灰石对5-氟尿嘧啶有较强的吸附作用。聚乳酸羟基乙酸/纳米羟基磷灰石-5-氟尿嘧啶复合微球的载药量和包封率分别为3.83%,86.78%,明显高于单纯的聚乳酸羟基乙酸-5-氟尿嘧啶微球。经过体外释放药物突释后,复合微球比单纯聚乳酸羟基乙酸微球的药物释放慢。在第27天,复合微球和单纯的聚乳酸羟基乙酸微球累积药物释率放分别为84.87%,99.87%。结论:与单纯的聚乳酸羟基乙酸-5-氟尿嘧啶微球相比,由于纳米羟基磷灰石对5-氟尿嘧啶存在较强的吸附作用,使聚乳酸羟基乙酸/纳米羟基磷灰石-5-氟尿嘧啶复合微球的载药量和包封率得到了较大提高,具有更好的药物缓释效果。

康复新液联合复合维生素B防治含5-氟尿嘧啶化疗后口腔黏膜炎的疗效观察

目的观察康复新液联合复合维生素B防治含5-氟尿嘧啶化疗后出现的口腔黏膜炎(oral mucosi-tis,OM)的临床疗效。方法将60例接受含5-氟尿嘧啶化疗的患者回顾性分为治疗组与对照组。治疗组30例于开始化疗第一天配合使用康复新液联合复合维生素B治疗,连用2周;对照组30例于开始化疗第一天配合使用复合维生素B治疗,连用2周。观察疗效时间为治疗开始第一天至结束后。观察两组患者发生OM的分度情况和治疗效果。结果治疗组发生Ⅱ度以上OM的例数明显低于对照组(P<0.05)。治疗组疗效及有效率均明显高于对照组(P<0.05)。结论康复新液联合复合维生素B防治含5-氟尿嘧啶化疗后出现的OM具有明显疗效,能减轻化疗致OM的毒性反应。

5-氟尿嘧啶自乳化乳剂的制备

目的研制5-Fu自乳化乳剂方法制备5-Fu自乳化乳剂,优化5-Fu自乳化乳剂的制备工艺,并对其自乳化速率进行测定,通过激光散射粒径仪检测所形成的微粒的平均粒径及分布情况,采用紫外分光光度计测定乳剂的载药量。结果优化制备工艺条件下所制得的5-Fu自乳化乳剂粒径在390～420nm,并呈正态分布,自乳化速率为15min,载药量为14.1%。结论制备的5-Fu自乳化乳剂性质稳定,具有自乳化的特性。

壳聚糖/5-氟尿嘧啶复合物的制备及抗肿瘤细胞活性研究

以水溶性低聚壳聚糖(CS)为载体,与抗癌药物5-氟尿嘧啶(5-Fu)复合,成功制备了水溶性复合物CS/5-Fu,研究了其对人体肝癌细胞Bel-7402的抑制作用.结果表明,CS/5-Fu(5∶1)、CS/5-Fu(10∶1)可明显抑制肝癌细胞Bel-7402的增殖,IC50值分别为31.6和58.8μg.mL-1,均小于100μg.mL-1,是一类具有良好性能的抗肿瘤药物.

吲哚美辛5-氟尿嘧啶甲酯吸干乳剂的制备

目的制备吲哚美辛5-氟尿嘧啶甲酯(indomethacin 5-fluorouracil-1-ylmethyl ester,IFM)吸干乳剂(dry-absorbed emulsion of indomethacin 5-fluorouracil-1-ylmethyl ester,IFM-DAE)。方法采用研磨和组织捣碎机制备吲哚美辛5-氟尿嘧啶甲酯吸干乳剂。结果吸干乳剂在人工胃液和肠液中快速自乳化,在人工肠液中分散后乳滴的平均粒径为3.416μm,Zeta电位为-45.8 mV;在人工胃液中分散后乳滴的平均粒径为0.800μm。结论研磨法和组织捣碎机方法制备的IFM-DAE,在人工胃液及人工肠液中能快速乳化,乳化后的液滴平均粒径较小、分布较窄。

5-氟尿嘧啶与镉单一及复合污染对三种作物种子萌发的影响

采用急性毒性试验方法,研究了典型抗癌药5-氟尿嘧啶和重金属Cd单一及复合污染对小麦、白菜和水稻种子发芽、根伸长及芽伸长的影响。结果表明:单一5-氟尿嘧啶或Cd的浓度与3种作物根伸长和芽伸长抑制率显著相关(P<0.05);相对于芽伸长抑制率,根伸长抑制率是更敏感指标;5-氟尿嘧啶对小麦、白菜和水稻种子的根伸长半数抑制浓度(IC50)分别为212.80、102.53、13.30 mg·L-1,Cd对3种作物种子根伸长IC50分别为118.27、23.32、22.21 mg·L-1,3种作物对于两种污染物胁迫的敏感性依次为水稻>白菜>小麦。通过联合毒性试验发现,5-氟尿嘧啶和Cd不同比例浓度复合处理下根伸长的复合抑制率小于各组分单独作用的相加抑制率,对3种作物种子的复合毒性表现为拮抗作用。

5-氟尿嘧啶复乳的研制

目的;研究具有缓释和定向作用的5-氟尿嘧啶复合乳剂.方法:以吐温-80和司盘-80为乳化剂,用两步法制备5-氟尿嘧啶复合乳剂,建立了卫生学、形态观察、含量测定、产率测定等质控方法,并用离心法进行稳定性考察.结果:卫生学检查符合规定,含量测定平均回收率100.4%,RSD=1.27%(n=4),产率为84.4%,并且复乳稳定无变化.结论:制备该复乳工艺简单.质控可靠,性质稳定,可满足临床用药需求.

5-氟尿嘧啶复乳的制备和质量控制

的 :研究具有缓释和定向作用的5-氟尿嘧啶复合乳剂。方法 :以吐温 -80和司盘 -80为乳化剂 ,用两步法制备5-氟尿嘧啶复合乳剂 ,建立了卫生学、形态观察、含量测定、产率测定、体外释放等质控方法 ,并用离心法进行稳定性考察。结果 :卫生学检查符合规定 ,含量测定平均回收率100 4 % ,RSD=1 27 % (n=4) ,产率为84 4 % ,1h时药物在体外几乎完全释放 ,并且复乳稳定无变化。结论 :制备该复乳工艺简单 ,质控可靠 ,性质稳定 。

五子衍宗丸复方多糖对5-氟尿嘧啶诱导小肠黏膜炎的影响及其机制研究

目的：通过建立5-氟尿嘧啶（5-Fu）诱导雄性Balb/c小鼠肠粘膜炎模型，观察五子衍宗丸复方多糖（WYPCP）的疗效及探讨其作用机制。方法：将雄性Balb/c小鼠随机分为正常组、模型组、五子衍宗丸复方多糖高剂量组（HWYPCP）、中剂量组（MWYPCP）、低剂量组（LWYPCP）。模型组、HWYPCP组、MWYPCP组、LW-YPCP组给予腹腔注射5-Fu造模；HWYPCP组、MWYPCP组、LWYPCP组给予WYPCP干预。观察小鼠体重分数、大便得分；将小鼠处死后，取其空肠，测量空肠绒毛长度、隐窝深度、空肠绒毛长度/隐窝深度比值；检测空肠组织的TNF-α、IL-6、IL/1β的炎症细胞因子含量。结果：与模型组相比，HWYPCP组、MWYPCP组体重分数显著性增加（P〈0.01），小鼠大便得分显著性降低（P〈0.05）；HWYPCP组、MWYPCP组能显著性抑制5-Fu引起的空肠绒毛萎缩变短、隐窝深度增加、绒毛长度/隐窝深度比下降（P〈0.05或P〈0.01），及显著性抑制其TNF-α、IL-6、IL-1β炎症细胞因子含量增加（P〈0．05或P〈0．叭）。结论：WYPCP能明显抑制5-Fu引起的肠黏膜炎，保护肠绒毛及隐窝，其作用机制可能是通过抑制5-Fu引起的肠组织中TNF-α、IL-6、IL一1β炎症细胞因子水平升高有关。

DMF运载5-氟尿嘧啶在大鼠体内分布浓度的定量检测

用溴尿嘧啶作内标,制备生物样本、沉降蛋白、酯萃法提取待测组分,建立氟尿嘧啶浓度测定方法,检测"右旋糖酐-磁性层状复合氢氧化物-氟尿嘧啶"(Dextran-Magnetic LDH-Fluorouracil,DMF)给药干预大鼠体内组织中的氟尿嘧啶浓度。结果表明溴尿嘧啶内标HPLC法回收率高(>90%)、精密度好、结果重现性好(RSD<3%)、测试稳定性高;在外加磁场和多次给药干预条件下,测得不同实验组动物组织的药物浓度有统计学意义,满足验证DME磁靶向缓控释性能的分析要求。

5-氟尿嘧啶在青光眼复合式小梁切除术后的应用及疗效分析

目的:探讨5-氟尿嘧啶在青光眼复合式小梁切除术后的应用及疗效。方法:将28例(35只眼)青光眼患者(55岁以下)随机分成A、B两组:A组(18只眼),术后应用5-氟尿嘧啶;B组(17只眼),术后不应用5-氟尿嘧啶。对A、B两组患眼均施行复合式小梁切除术,观察术后7、14天,1、3、6个月的眼压、前房深浅及滤枕情况。结果:(1)眼压:两组患者术前、术后7天的眼压差异无显著性;术后14天,1、3、6个月的眼压差异有显著性。(2)前房深浅:术后7天内均有不同程度浅前房发生,术后7～14天前房无明显变化(介于I～Ⅱ级之间),术后1、3、6个月前房无明显变化(I级以下)。(3)滤枕情况:A组滤枕均扁平弥散,B组于术后14天后有1例滤枕明显局限,1个月后14例滤枕明显局限,3个月后16例滤枕明显局限,6个月后16例滤枕明显局限。结论:术后应用5-氟尿嘧啶能有效抑制瘢痕形成,使滤过通畅,达到滤过手术的良好效果。但对远期效果有待进一步随访观察。

奥沙利铂联合5-氟尿嘧啶及亚叶酸钙治疗老年晚期大肠癌患者的临床研究

结肠癌发病率在世界居恶性肿瘤第4位[1],约50%患者发生转移[2]。单用5-氟尿嘧啶（5-FU）在进展期肿瘤中其有效率大约仅为10%[3]。奥沙利铂（L-OHP）为二氨基环己烷基团铂类复合物,作用机制为抑制DNA复合物形成。单剂使用L-OHP对转移性结肠癌患者有效率可达到10%~24%[4]。

DHA联合5-FU对人胃癌细胞增殖的抑制及线粒体呼吸链膜蛋白复合体的表达变化

目的：探讨二十二碳六烯酸（DHA）联合5-氟尿嘧啶（5-FU）对体外培养人胃腺癌细胞株 AGS 增殖的抑制作用并初步分析其机制。方法以不同梯度浓度的 DHA、5-FU 作用于体外培养的 AGS 细胞,采用中效原理和 Chou-Ta-lalay 联合指数原理计算药物单用和合用时的中效浓度（IC50）和合用指数（CI）,确定药物合适作用浓度。实验分为对照组、DHA 组、5-FU 组和 DHA 联合5-FU 组,四甲基偶氮唑蓝（MTT）观察细胞增殖抑制率,流式细胞仪检测细胞周期变化,Western blot 分析细胞线粒体呼吸链膜蛋白复合体的表达变化。结果DHA、5-FU 单用可时间-剂量依赖地抑制 AGS 细胞增殖（P 〈0.05）。DHA、5-FU 单用24、48 h 时 IC50分别为51.60、34.82μg/mL（DHA）和45.90、16.86μg/mL（5-FU）。DHA 与5-FU 合用时,DHA 可显著增强5-FU 对 AGS 细胞生长增殖的抑制效应,并将5-FU的 IC50减少3.56~2.15倍,CI〈1二者呈现协同作用。与对照组、DHA 组、5-FU 组比较,联合干预组 AGS 细胞的DNA 合成前期（G0/Gl 期）细胞分布比例明显增加,DNA 合成期（S 期）细胞分布比例明显减少（P 〈0.05）。与对照组、DHA 组、5-FU 组比较,联合干预组 AGS 线粒体呼吸链膜蛋白复合体表达显著下降（P 〈0.05）。结论DHA 和5-FU 合用可协同抑制人胃腺癌细胞株 AGS 的生长增殖,可能通过抑制线粒体呼吸链膜蛋白复合体表达而干扰细胞能量代谢及阻滞细胞周期于 G0/G1期。

敏感性聚电解质纳米粒子的制备及对5-FU的控制释放

以壳聚糖（ CS）和海藻酸钠（ SA）为原料，通过接枝共聚制备了壳聚糖接枝聚N-乙烯基吡烙烷酮（ CS-g-PVP）和海藻酸钠接枝聚N-乙烯基吡烙烷酮（SA-g-PVP），然后利用静电自组装得到了pH敏感性聚电解质纳米粒子，研究了纳米粒子对5-氟尿嘧啶的负载及释放性能的影响。傅立叶红外光谱验证了聚合物的结构。当CS-g-PVP与SA-g-PVP体积比为3∶7时，形成的纳米粒子结构最稳定。透射电镜表明纳米粒子具有较规则的球形结构，尺寸在30~50 nm左右。聚电解质纳米粒子对5-FU表现出较高的负载能力，环境pH值和离子强度等因素对5-FU的释放有影响。

凹凸棒土/Poly(HEMA-PEGMA-MAA)纳米复合凝胶体系的药物释放性能初探

以凹凸棒土/Poly(HEMA-PEGMA-MAA)纳米复合水凝胶体系为药物载体,初步研究了其对5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)的体外释放性能。结果表明,纳米复合水凝胶体系对5-FU的释放性能受体系中的凹凸棒土含量和环境pH值影响。在温度为37°C,pH=1的缓冲溶液中,5-FU的释放速度和累计释放量均很小,且不受凹凸棒土含量影响。而在温度为37°C,pH=8的缓冲溶液中,5-FU的释放速率以及累积释放量均较大,且他们均随着纳米复合凝胶中的凹凸棒土含量的减少而增加。

5-氟尿嘧啶…NO分子复合物的结构与性质

用密度泛函理论,在BL3YP/6-311++G**基组水平上研究5-氟尿嘧啶…NO复合物体系,用更大基组(6-311+G(2df,p)和aug-cc-pVDZ)进行单点能的计算,发现5个能量极小的复合物。同时,使用自然键轨道(NBO)法和分子中的原子(AIM)法对5-氟尿嘧啶和NO分子间的作用本质进行了分析。结果显示,5-氟尿嘧啶和NO的结合方式是NO的N、O原子与5-氟尿嘧啶的N-H键形成氢键,或O原子与5-氟尿嘧啶分子间通过弱π键结合在一起。最稳定复合物的结合能为-7.86 kJ/mol。N原子与5-氟尿嘧啶的结合更有优势,N结合的复合物中,NO键长缩短,伸缩振动频率蓝移,而O结合的复合物中,NO键长伸长,伸缩振动频率发生红移。

理论计算5-氟尿嘧啶三水复合物质子转移的异构化

为了研究5-氯尿嘧啶三水复合物异构体的相对稳定性和异构体之间的转变机理,以至于了解药理性质,对实验进行指导,故本文采用密度泛函B3LYP/6-311+G(d,p)法,研究计算5-氟尿嘧啶6种三水复合物的稳定性及质子转移而引起的双酮式-双醇式或酮醇式互变异构的反应机理,获得零点能、总能量及质子转移过程的反应焓、活化能、活化吉布斯自由能和速率常数等参数。IPCM反应场溶剂模型用于计算水相。本文与文献[9]的区别在于重点研究3个水分子存在下及三水复合物在整体溶剂中的质子专移规律,而文献[9]仅讨论了分子内和一水催化时的规律。本文证明在三水复合物中,双酮式FU1a-3w最稳定,与已有实验结果相符。由双酮式三水复合物通过双质子转移向双醇式或酮醇式异构化中,找到3条反应通道(P1,P2,P3),其速控步骤活化吉布斯自由能分别为71.6、74.3和83.6 kJ·mol^(-1),是文献报道分子内质子转移所需活化能垒的近三分之一,却均比文献报道一水催化所需活化能垒高。还表明,整体溶剂效应使三水复合物(FU6-3w除外)的偶极矩均增大且质子转移所需活化能垒也相应增大,质子转移反应反而更困难。

苏拉明复合粘弹剂对鼠眼后发性白内障的影响

目的通过动物试验观察苏拉明复合粘弹剂与5-氟尿嘧啶(5-Fu)眼内灌注对大鼠后发性白内障的影响。方法 30只健康大鼠制作白内障大鼠模型,随机分成空白对照组、苏拉明组、5-Fu组,每组10只。行超声乳化白内障吸除术,术中分别应用普通粘弹剂、浓度为300μg/ml苏拉明复合粘弹剂及浓度为0.2 mg/ml的5-Fu,观察术后大鼠后囊膜混浊情况。结果苏拉明复合粘弹剂及5-Fu均能对鼠眼后发性白内障起到抑制作用,但苏拉明的作用更确切、疗效更好,长期效果更明显,前房反应仅限于房闪(+),且在术后第3天完全消失,不会对眼部产生不良影响。术后第6个月,苏拉明组后囊混浊眼发生率10%低于空白对照组60%及5-Fu组40%,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论苏拉明复合粘弹剂较5-Fu能更好的预防后发性白内障。

5-氟尿嘧啶增强HeLa细胞对自然杀伤细胞敏感性研究

目的用5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）处理HeLa细胞，检测其NKG2D配体MICA的表达及其对NK92细胞杀伤敏感性的变化。方法不同浓度的5-Fu处理HeLa细胞，在不同时间点用半定量PCR及流式细胞术检测HeLa细胞表面的NKG2D配体MICA在RNA及蛋白水平的表达变化情况，用MTT法检测NKG2D抗体封闭NK92细胞的NKG2D受体前后，NK92细胞对HeLa细胞的杀伤作用。结果不同浓度的5．Fu作用于HeLa细胞后，半定量RT—PCR结果显示MICA表达随5-Fu作用浓度增加逐渐增高。而且40μg／ml5．Fu作用于HeLa细胞后随着作用时间的延长（0、8、16、24h）MICA表达增加，流式细胞术检测结果表明，MICA表达的增加主要依赖于未凋亡细胞的MICA表达。在40μg／ml5-FU作用24h，效靶比为2．5：1，5：1，10：1，20：1时都检测到NK92细胞对HeLa细胞的杀伤增强，杀伤作用可部分被NKG2D抗体抑制。结论5-FU能够上调HeLa细胞表面NKG2D配体MICA的表达，增强HeLa细胞对NK92细胞的敏感性，提示化疗联合NK细胞免疫治疗宫颈癌可产生协同作用，提高治疗效果。

氟尿嘧啶/蒙脱石复合物的制备及其释放性能

以提纯钙基蒙脱石为原料,在一定条件下制备出5-氟尿嘧啶/蒙脱石复合物(5-fluorouracil/montmorillonite,5-FU/MMT),探讨了蒙脱石对5-FU的吸附作用。通过透析法研究了释放介质的pH值和释放时间等因素对5-FU/MMT复合物体外释放的影响规律。采用2种体外释放模型对其释放实验数据进行拟合,探讨了5-FU的释放机理以及蒙脱石作为5-FU缓释载体的可行性。结果表明:蒙脱石与5-FU之间的相互作用主要是物理吸附、化学吸附和插层作用。蒙脱石对5-FU具有较好的缓释作用,是一种性能优异的药物缓释载体;其体外释放能力受释放溶液的pH值影响,在pH=1.2的释放介质中,5-FU的释放浓度和累积释放量最大,分别为9.01mg/L和23.05%,其次为pH=7.4时的,pH=5.0时的最小。一级动力学模型比Korsmeyer–Peppas模型能更好地拟合和描述5-FU在不同pH值释放介质中的体外释放量随时间的变化。拟合结果表明:5-FU从5-FU/MMT复合物中释放的行为主要由物理扩散和药物溶解作用决定,同时5-FU与释放介质之间的离子交换作用对释放过程也有一定贡献。