两种5-氟尿嘧啶磁性白蛋白微球对肝脏靶向性的研究

目的:研究聚乙二醇(PEG)修饰的5-氟尿嘧啶磁性白蛋白微球(PEG-5-Fu-MAMS)和5-氟尿嘧啶磁性白蛋白微球(5-Fu-MAMS)对肝脏的被动靶向性,为实现肿瘤的主动靶向治疗,减少化疗药物对肝脏的毒副作用寻找新的途径。方法:取Wistar大鼠18只,每组6只,分为游离5-Fu组、5-Fu-MAMS组和PEG-5-Fu-MAMS组;分别将3种不同的制剂(按5-Fu8mg/kg)经尾静脉给药,30min后,经眼眶采血,处死大鼠,取其肝脏。用高效液相色谱法(HPLC)法分别检测血液和肝脏中的药物浓度。结果:PEG-5-Fu-MAMS组、5-Fu-MAMS组和游离5-Fu组肝脏中的药物浓度分别为(25.21±2.98)μg/mL、(48.03±10.28)μg/mL和(15.31±2.81)μg/mL。PEG-5-Fu-MAMS组和5-Fu-MAMS组肝脏中药物浓度明显高于游离5-Fu组(P<0.01),而在血清中药物浓度相反,明显低于游离5-Fu组(P<0.01);PEG-5-Fu-MAMS组肝脏中药物浓度明显低于5-Fu-MAMS组(P<0.05),血清中两者的药物浓度差别无统计学意义(P>0.05)。结论:PEG-5-Fu-MAMS对肝脏的被动靶向作用明显减弱,有效地减轻了药物对肝脏的毒副作用,为实现肿瘤的主动靶向治疗提供了一条新途径。

5-氟尿嘧啶磁性白蛋白微球对胰腺磁靶向性实验研究

目的探讨磁导向下5-氟尿嘧啶磁性白蛋白微球对胰腺的磁靶向性。方法取Wistar大鼠12只,分为两组,一组为5-Fu组,另一组为5-氟尿嘧啶磁性白蛋白微球组;分别经供胰动脉注入5-Fu和5-氟尿嘧啶磁性白蛋白微球(按5-Fu 8mg/kg),在该组的大鼠胰腺表面加一表面强度为4250GS的磁场,30min后,取其胰腺。用HPLC法检测其药物浓度。结果5-氟尿嘧啶磁性白蛋白微球组胰腺中的药物浓度(57.95±6.39μg/ml)是5-Fu组(16.58±3.19μg/ml)的3.50倍,明显高于5-Fu组(P<0.01)。结论磁性白蛋白微球作为一种新的药物载体经供胰动脉注入后在磁导向下对胰腺具有良好的磁靶向性。

5-氟尿嘧啶磁性白蛋白亚微球在正常及荷瘤小鼠体内的药代动力学与组织分布

5-氟尿嘧啶磁性白蛋白亚微球(5-flourouracilmagneticalbumindeuto-microsphere,5-Fu-MAD)是新型靶向给药系统,考察正常及荷瘤小鼠体内的代谢和分布为其临床应用提供参考。采用HPLC方法测定生物样品中5-Fu浓度。采用原子吸收光谱法测定组织铁浓度。结果显示,小鼠尾静脉注射5-Fu原料药及5-Fu-MAD后,于不加或加磁性支架条件下,药代动力学过程均呈一级二室动力学模型。小鼠静脉注射5-Fu各制剂组后5-Fu和Fe的分布以肝脏、肿瘤组织、脾脏、肺脏为高,肾脏、心脏次之,脑组织和肌肉组织最低。正常小鼠的肌肉组织和荷瘤小鼠肿瘤组织给予磁性支架后,分布显著增加(P<0.01)。可见,5-Fu-MAD在小鼠体内的分布具有缓释特征,且对加入了磁性支架的组织具有靶向性。

5-氟尿嘧啶磁性白蛋白微球联合恒定外磁场对人胰腺癌细胞生长的抑制作用

目的探讨5-氟尿嘧啶磁性白蛋白微球（5-Fu—MAMS）联合恒定外磁场体外对人胰腺癌PC-3细胞生长的抑制作用及其机制。方法将体外培养人胰腺癌PC-3细胞分为5-Fu—MAMS联合磁场组；5-Fu-MAMS组；游离5-Fu组，倒置显微镜下观察肿瘤细胞的生长状态，噻唑蓝（MTT）比色分析法检测各组细胞的抑制率。结果5-Fu浓度为20．0mg／L时，5-Fu—MAMS组与游离5-Fu组抑制率分别为57．7％和59．6％，IR〉50％，药物敏感，差异无统计学意义（P〉0．05）；5-Fu浓度为10．0mg／L时，5-Fu-MAMS联合磁场能明显提高化疗药物的抑瘤效果，IR为60％，IR与其他两组比较差异有统计学意义（P〈0．05）。结论5-Fu—MAMS和游离5-Fu有相似的药理作用；联合恒定外磁场能显著增强5-Fu—MAMS的抑瘤效应。

聚乙二醇修饰与未修饰磁性5-氟尿嘧啶白蛋白微球体外性质的比较

目的 观察聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)修饰与未修饰磁性5-氟尿嘧啶(5-Fu)白蛋白微球体外性质的异同.方法 用乳化固化法制备5-Fu磁性白蛋白微球(5-Fu-MAMS)和PEG修饰的5-Fu磁性白蛋白微球(PEG-5-Fu-MAMS);电镜观察两者的形状、大小;碱消化法比较两者的载药量:用沉降法检测两种微球对磁场的响应性和在生理盐水中的稳定性;体外释药实验比较两者的药物缓释性.结果 两种微球形状均呈球形,具有良好的磁响应性和缓释性.PEG-5-Fu-MAMS粒径为(1.32±0.17)μm,载药量为(5.31±0.13)%,24小时释放度为46.93%.5-Fu-MAMS粒径为(1.28±0.14)μm,载药量为(5.37±0.10)%,24小时释放度为43.07%.PEG-5-Fu-MAMS在生理盐水中的稳定性高.结论 微球PEG修饰后亲水性增加,在生理盐水中稳定性增高,其他体外性质基本没有改变.

半乳糖酰化壳聚糖衍生物包复的5-氟尿嘧啶白蛋白微球的制备

目的制备肝靶向的半乳糖酰化壳聚糖衍生物包复的5氟尿嘧啶白蛋白微球。方法采用乳化交联固化法制备了5氟尿嘧啶白蛋白微球,分别以均匀设计和单因素处方分析优化了该制备工艺,然后在其表面通过静电作用力包裹壳聚糖衍生物,采用正交实验设计确定最佳包裹条件,得到壳聚糖衍生物包复的5氟尿嘧啶白蛋白微球。结果优化后的制备条件为5氟尿嘧啶浓度10μg/ml,w/o体积比1/20,戊二醛加入量10ml/100mg牛血清白蛋白,固化时间4h,衍生物包复时包裹时间10min,衍生物浓度2%,冰醋酸浓度2%。结论本法简便、易操作,实验设计方案经济有效。

氟尿嘧啶磁性丝心蛋白-壳聚糖微球体外对癌细胞的毒性作用

采用改良的MTT比色法测定不同培育时间和浓度下,氟尿嘧啶(1)磁性丝心蛋白-壳聚糖微球(magneticfibroin-chitosanmicrospheres,MFCMs)在体外对人肝癌细胞株SMMC-7721和人肺腺癌细胞株A549生长的抑制作用。结果表明,1MFCMs对SMMC-7721的抑制表现为明显的时效和量效特征;对A549的抑制主要呈时效关系。由半数有效浓度(IC50)可知,1MFCMs对A549比SMMC-7721更敏感。1MFCMs与1注射剂对两种癌细胞的抑制率有显著差异(P<0.05)。

氟尿嘧啶白蛋白磁性亚微球特性研究

目的制备以牛血清白蛋白为载体的氟尿嘧啶白蛋白磁亚微球（FU-AMOM）并研究其有关特性。方法采用乳化-超声-固化法制备FU-AMOM并考察其外观、粒径及其分布;测定FU-AMOM的载药量及包封率;评价其释药特征并对释药曲线进行方程拟合;考察荷瘤小鼠体内靶向性。结果制得FU-AMOM平均粒径为（321±50）nm,分布范围为100～600nm;平均载药量为（9.69±0.19）%;平均包封率为（70.36±0.53）%;体外动态透析法释药模型符合Higuchi方程,具有明显的缓释作用;荷瘤小鼠试验结果表明,FU-AMOM于磁场作用下在肿瘤组织聚集,具有靶向性。结论FU-AMOM磁亚微球具有较好的缓释和靶向作用,有希望作为新型药物载体用于靶向给药系统。

两种5-Fu磁性白蛋白微球对胰腺磁靶向性的比较

目的比较磁导向下PEG修饰的5-氟尿嘧啶磁性白蛋白微球(PEG-5-Fu-MAMS)和5-氟尿嘧啶磁性白蛋白微球(5-Fu-MAMS)对胰腺的磁靶向性,以寻求一种对胰腺癌的磁导向化疗更有效的新途径。方法取Wistar大鼠18只,每组6只,分为5-Fu组、5-Fu-MAMS组和PEG-5-Fu-MAMS组;分别将三种不同的制剂(按5-Fu 8mg/kg)经胃左动脉注入胃十二指肠动脉,进入循环。并在胰腺表面加一表面强度为4250GS的磁场,30min后,处死大鼠取胰腺。用HPLC法检测其药物浓度。结果PEG-5-Fu-MAMS组胰腺中的药物浓度为76.18±4.09μg/ml;5-Fu-MAMS组为57.95±6.39μg/ml;5-Fu组为16.58±3.19μg/ml。PEG-5-Fu-MAMS组的药物浓度明显高于5-Fu-MAMS组和5-Fu组,差异具有显著统计学意义(P<0.01);5-Fu-MAMS组的药物浓度明显高于5-Fu组,差异具有显著统计学意义(P<0.01)。结论PEG修饰的磁性白蛋白微球具有更好的磁靶向性和亲水性,为实现胰腺癌的主动靶向治疗提供了一种新途径。

HPLC法测定5-氟尿嘧啶磁性碳微球的药物含量及包封率

目的:建立磁性碳微球中5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-Fu)含量及包封率的HPLC测定法。方法:色谱柱为Diamon-sil^(TM)ODS-C_(18)柱(200 mm×4.6 mm,5μm),以甲醇-水(10:90)为流动相,流速1.0 ml·min^(-1),检测波长为260 nm,柱温为30℃,采用磁性分离法分离微球和游离药物,测定并计算药物含量和包封率。结果:5-Fu在1.0～300.0μg·ml^(-1)范围内线性关系良好(r=0.999 9),方法回收率为99.52%～100.12%,日内、日间RSD均小于1.0%,制备的微球平均包封率为(66.62±1.18)%,平均载药量为(221.69±3.99)μg·mg^(-1)。结论:本法简便,灵敏,准确,可用于5-Fu磁性碳微球的含量及包封率测定。

氟尿嘧啶白蛋白微球抗瘤作用

目的观察氟尿嘧啶白蛋白微球(FUAM)对荷瘤小鼠的抗肿瘤作用。方法S_(180)瘤株荷瘤小鼠30只和肝腹水瘤荷瘤小鼠19只各随机分为FUAM组、5-氟尿嘧啶(5-Fu)组和生理盐水组。连续给药10d后,S_(180)瘤株移植小鼠观察和记录小鼠死亡率;记录肝腹水瘤荷瘤小鼠腹水中瘤细胞数及白细胞数。结果第18天时,S_(180)瘤株移植小鼠生理盐水组全部死亡,FUAM组存活67%;第26天时,5-Fu组只存活10%,FUAM组存活达62%。肝腹水瘤株移植小鼠注射FUAM后,活瘤细胞数明显减少,白细胞数无明显减少。结论FUAM可显著延长小鼠的存活期,同时具有明显抗荷瘤小鼠白细胞降低作用。

柞蚕丝素蛋白纳米颗粒载5-氟尿嘧啶的研究

近几十年来,柞蚕丝素蛋白微纳米颗粒因其优异的生物相容性、可控的体内降解行为以及温和水溶液下的加工等特点而广泛用于药物控释领域。通过Ca^(2+)诱导柞蚕丝素蛋白水溶液组装的方法,并以5-氟尿嘧啶(5FU)作为模型药物,制备出一种柞蚕丝素蛋白载药纳米微球。通过冷场发射扫描电镜、激光粒度仪、紫外分光浓度测试以及体外释药等测试发现,Ca^(2+)诱导形成的柞蚕丝素蛋白微球粒径为200~400nm,微球载药率与微球自组装过程中5-氟尿嘧啶的使用量呈正相关,包覆率相反,并在m5Fu/mASF为12/100达到较为理想的载药率(3.76%)与包覆率(30%)。体外释药表明,载5FU柞蚕丝纳米微球后期释药缓慢,特别适合长时间需要微量血药浓度患者的需求。

抗癌药物新剂型—白蛋白微球5—氟脲嘧啶白蛋白微球的稳定性考查

本文报告了5—氟脲嘧啶白蛋白微球(5—FUAM)注射液的物理稳定性。以5—FUAM,吐温80及生理盐水组成的处方,在观察期限内沉降缓慢;经离心沉降后也易于分散。流通蒸气灭菌30min 及室温贮存50d 后,微球粒度略有增大。

磁性白蛋白载药微球的磁定位研究

目的根据流体力学和电磁学理论,对5氟-尿嘧啶磁性白蛋白微球在毛细血管内的受力进行分析,推导出其磁场定位条件。方法以毛细玻璃管模拟血管,可调体外循环装置作为流体动力装置,自制的螺线管作为磁场发射装置,观察5-FU-MAMS在血管中的磁聚集规律。结果 5-FU-MAMS在磁场作用下,纳米微球快速向磁铁方向聚集,并呈串珠样排列,随着磁场强度的加大,纳米微球的运动速度加快;微球能否在磁场区域聚积,主要取决于流体对颗粒的黏滞力和磁场作用使管壁对颗粒产生的滞留力之间的相对大小。结论 5-FU-MAMS磁性稳定,靶向性强,磁场定位应满足公式:π/6d_p^3μM_d|d_B/d_1|≥(18.6πηD^2)

聚乙二醇修饰磁性5-氟尿嘧啶白蛋白微球的制备与表征

目的制备聚乙二醇（PEG）修饰的磁性5-氟尿嘧啶白蛋白微球（PEG-5-Fu—MAMS），对其表征和体外释放规律进行初步研究。方法采用乳化-加热固化法，制备PEG修饰的磁性5-氟尿嘧啶白蛋白微球；用扫描电镜和Malvem粒度仪对其形貌和粒径进行表征；碱消化后在265nm波长下测定吸光度计算载药量；溶解后于0、5、10、20、30、40、60、90min测定其吸光度。研究其稳定性和磁响应性；药物体外释放实验研究微球的缓释性。结果微球平均粒径为1．32μm，呈球形，表面光滑；载药量为（5．31±0．13）％；具有良好的磁响应性；0．5h释放度为（28．50±0．66）％，24h释放度为（46．93±2．83）％。结论PEG-5-Fu—MAMS具有良好的外形、粒径、载药量、磁响应性和药物缓释作用。

5-氟尿嘧啶磁性微球的制备及对人胰腺癌细胞的抑制作用

目的研究5-氟尿嘧啶磁性白蛋白微球（5-fluorouracil magnetic albumin microspheres,5-FU-MAMS）的制备及其联合恒定外磁场体外对人胰腺癌PC-3细胞的生长抑制作用。方法乳化热固化技术制备5-FU-MAMS并检测其理化性质,MTT比色分析法观察5-FU-MAMS联合恒定磁场体外对人胰腺癌细胞的抑制作用。结果5-FU-MAMS平均粒径为200～1000nm,呈球形,磁响应性良好,载药量为每毫克微球含5-FU50μg;单纯磁场组和各种浓度的空白MAMS对肿瘤生长无影响;相应药物浓度的5-FU-MAMS与5-FU抑制率（inhibition ratio,IR）相似,差异无统计学意义（P〉0.05）;相应药物浓度的5-FU-MAMS联合恒定外磁场与单纯的5-FU-MAMS和游离5-FU相比,IR明显提高,差异有统计学意义（P〈0.05）。结论MAMS可作为安全的药物载体;5-FU-MAMS制备方法和剂型的改变不影响5-FU的抗癌活性;联合恒定外磁场5-FU-MAMS的肿瘤细胞抑制效应显著增强。

Fe_3O_4/羧甲基壳聚糖磁性载药微球的制备及释药性能

通过乳化交联法制备了负载有抗癌药物5-氟尿嘧啶的 Fe3 O4／羧甲基壳聚糖磁性载药微球。利用红外光谱（IR）和扫描电镜（SEM）对载药微球的结构与形貌进行了表征，研究了影响载药微球载药和释药性能的因素。IR 测试显示载药微球中含有磁性 Fe3 O4；SEM 照片显示载药微球尺寸均一，表面光滑。确定制备磁性载药微球的最佳条件为：5-氟尿嘧啶0.5 g、磁性 Fe3 O40.2 g、戊二醛8 mL；磁性载药微球在温度为35～40℃、pH 值为5.2的缓冲溶液中释药量达到峰值，适用于人体十二指肠肿瘤的治疗。

5-氟尿嘧啶磁性载药微球靶向治疗裸鼠人胰腺癌

肿瘤靶向治疗是指利用具有一定特异性的载体，将能杀伤肿瘤细胞的药物和基因等选择性地运送到肿瘤部位，把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、组织或器官内，而不影响正常细胞、组织或器官的功能，从而提高疗效、减少毒副作用的一种方法。我们以5-氟尿嘧啶（5-Fu）作为模型药，乳化热固化法制备5-Fu磁性载药微球（5-Fu-MAMS），体外循环装置考察其磁定位规律并观察对裸鼠人胰腺癌PC-3移植瘤的疗效。

磁性氟尿嘧啶白蛋白微球抗人胰腺癌的实验研究

目的研究磁性氟尿嘧啶白蛋白微球（5-fluorouracil magnetic albumin microspheres，5-FU-MAMS）联合恒定外磁场体内外对人胰腺癌的生长抑制作用。方法体外培养人胰腺癌PC-3细胞及建立裸鼠人胰腺癌模型，磁场作用下，观察5-FU—MAMS体内外对人胰腺癌的生长抑制作用。结果5-FU-MAMS在外加磁场的磁导向作用下，体外5-FU-MAMS能显著抑制肿瘤细胞生长，与其它组比较，抑制率（IR）明显提高（P〈0．05）；体内5-FU—MAMS能很好的定位于肿瘤组织并显著抑制肿瘤生长，肿瘤体积抑制率达到90．47％，肿瘤重量抑制率达到88．16％，与其它组比较，差异有统计学意义（P〈0．01）。结论在磁场作用下，5-FU—MAMS作为靶向药物治疗胰腺癌能够取得良好的效果。

氟尿嘧啶磁性白蛋白微球在人结直肠癌裸鼠体内的生物分布研究

目的比较磁导向下氟尿嘧啶磁性白蛋白微球（5-FU—MAMS）和经聚乙二醇（PEG）修饰的5-FU—MAMS（PEG-5-FU—MAMS）在人结直肠癌裸鼠体内重要脏器的分布特征及对肿瘤的磁靶向性．为肿瘤的靶向治疗提供实验依据。方法取人结直肠癌裸鼠18只，分为游离5一Fu组、5-Fu—MAMS组和PEG-5-FU—MAMS组．每组6只。在各裸鼠肿瘤表面施加3000GS磁场，3组小鼠经尾静脉分别予以5．Fu、5-FU—MAMS和PEG-5-FU—MAMS（按5-Fu8mg／kg），30min后，经眼眶采血，处死小鼠，取肿瘤、肝脏、肺脏，用高效液相色谱法检测药物浓度。结果PEG-5-FU—MAMS组小鼠肿瘤中的药物浓度为（73．3±3．2）mg/L，明显高于5-FU—MAMS组（P〈O．01）；但肝脏和肺脏中的药物浓度[（22．1±2．7）mg／L和（26．3±2．8）mg／L]却明显低于5-FU—MAMS组[（46．3±8．2）mg／L和（39．4±5．4）mg／L，均P〈0．01]；两组小鼠血液中的药物浓度的差异无统计学意义[（1．59±0．63）mg／L比（1．67±0．41）mg／L，P〉0．05]。结论PEG修饰后能够增强磁性载药微球的主动靶向能力，减弱被动靶向作用．有效减轻了化疗药物对体内重要脏器的不良反应．为肿瘤的靶向治疗提供了一条新途径。