HPLC法测定5-氟-1H-吲哚-2,3-二酮中的有关物质

采用高效液相色谱法建立了5-氟-1H-吲哚-2,3-二酮中有关物质的检测方法。采用YMC-Pack ODS-A(250mm×4.6mm,5μm)色谱柱,以含0.04%辛烷磺酸钠的0.013mol·L^(-1)磷酸氢二钾溶液(用磷酸调节pH=7.1)为流动相A,乙腈为流动相B,梯度洗脱,流速1.2 mL·min^(-1),柱温30℃,检测波长244nm。样品的主峰与相邻杂质的分离良好,在质量浓度0.5~30μg·mL^(-1)范围内线性关系良好,相关系数均大于0.999;定量限为0.53~2.1ng,检测限为0.16~0.61ng,溶液稳定性良好。本方法的精密度好、准确度高,可用于5-氟-1H-吲哚-2,3-二酮中有关物质的检测。

5-溴-1-丙基-2,3,3-三甲基-3H-吲哚对甲苯磺酸盐的合成

本文探究合成5-溴-1-丙基-2,3,3-三甲基-3H-吲哚对甲苯磺酸盐。重点考察了反应物料比、溶剂量、反应温度和反应时间对实验结果的影响。实验结果表明:n(5-溴-2,3,3-三甲基-3H-吲哚)∶n(1-丙基对甲苯磺酸酯)=1∶15,邻二氯苯溶剂量=2V(5-溴-2,3,3-三甲基-3H-吲哚),110℃下保温反应4h,5-溴-1-丙基-2,3,3-三甲基-3H-吲哚对甲苯磺酸盐收率可达86%。

2-[7-氟-4-(3-碘-丙-2-炔基)-3-氧-3,4-二氢-2H-苯并噁嗪[b][1,4]-6-基]-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1,3-二酮的合成

标题化合物(B2055)是具有较高原卟啉原氧化酶抑制剂除草活性的N-苯基酞酰亚胺类新化合物,合成该化合物的关键步骤是2-[7-氟-4-(丙-2-炔基)-3-氧-3,4-二氢-2H-苯并噁嗪[b][1,4]-6-基]-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1,3-二酮(丙炔氟草胺,flumioxazin)的碘化。为寻求更经济和可工业化的合成路线,考察了不同的碘化剂、溶剂、原料配比、反应温度及反应时间对丙炔氟草胺的转化率和产品B2055收率的影响,在以醋酸为溶剂,氯化碘为碘化剂,原料丙炔氟草胺与氯化碘的物质的量比为1∶3,反应温度为20℃,反应时间为60 min的工艺条件下,原料丙炔氟草胺转化率为92.2%,产品B2055收率为90.7%。

3-取代-5-氟-1,2-二氢-3H-吲哚-2-酮类化合物的合成及抗肿瘤活性

5-溴-1H-吲哚经氰基取代、Vilsmeier-Haack反应、水解、缩合制得3-[(Z)-(5-氟-1,2-二氢-2-氧代-3H-亚吲哚基)甲基]-1H-吲哚-5-甲酸,再和相应的胺类化合物反应制得10个3-取代-5-氟-1,2-二氢-3H-吲哚-2-酮类化合物。以舒尼替尼为阳性对照,用MTT法测试目标化合物对人乳腺上皮细胞HMEC的体外抑制活性,其中1c、1f、1g和1h在浓度为10μmol/L时,对HMEC的抑制活性优于舒尼替尼。进一步测试1c和1e对SGC7901、A549、HL-60、SK-BR-3、HCT116肿瘤细胞株的抗增殖活性。结果表明,1c和1e对白血病细胞株HL-60的抗增殖活性优于舒尼替尼。

1-[5-(1,3-二氧-4,5,6,7-四氢-1H-异吲哚-2-基)苯基]-3-取代脲衍生物的合成与除草活性研究

为了寻找高效低毒的原卟啉原氧化酶抑制剂(protox)类除草剂,设计并合成了一系列1-[5-(1,3-二氧-4,5,6,7-四氢-1H-异吲哚-2-基)苯基]-3-取代脲类衍生物4a～4d和5a～5g.化合物4a～4d经异氰酸酯法合成,收率、纯度高;化合物5a～5g利用固体光气一锅法合成,反应时间短.所得化合物结构经1HNMR,IR,质谱和元素分析表征.初步生物活性测试表明:化合物4c,5a,5b,5c在有效成分75g/hm2剂量下对苘麻、马刺苋、凹头苋等双子叶杂草表现出90%以上的防效.

5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸与牛血红蛋白相互作用的分子模拟与光谱研究

运用密度泛函理论B3LYP/6-31G*方法对5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸(NIA)的几何构型进行了全优化。在这基础上,用分子对接技术确定了NIA与牛血红蛋白(BHb)之间的作用位点、作用力类型及相互作用能。理论计算的结果表明NIA和BHb相互作用的静电能是-208.9 kcal.mol-1,范德华能为-180.5 kcal.mol-1,势能为-389.4 kcal.mol-1。NIA与BHb中A链上的Leu129、Ser133残基形成氢键,而NIA分子中的骨架苯环部分易与疏水氨基酸,包括产生荧光的Tyr残基等发生作用,这与NIA能使BHb荧光淬灭的实验结果是一致的。

唑草酮中间体2-(4-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-酮的合成

为了提高唑草酮关键中间体2-(4-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-酮的产品质量,提升反应收率并降低成本,以4-氯-2-氟苯肼为原料,利用一锅法合成工艺,经脱水缩合、1,3-偶极加成和氧化脱氢反应,得到2-(4-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-酮。通过筛选反应参数,得到最佳合成条件为:以乙醇-水(质量比4∶1)为溶剂,醋酸作为质子酸,4-氯-2-氟苯肼、乙醛、氰酸钠、醋酸、次氯酸钠的摩尔比为1.0∶1.5∶1.5∶1.6∶1.6,反应温度15℃。采用HPLC进行反应中控,以^(1)H-NMR、^(13)C-NMR、ESI-MS等对产物进行表征,结果显示产物为目标产物,HPLC纯度≥99%,收率为90%。该一锅法合成工艺,操作简便,设备利用率高,节约能耗和工时,适合工业化生产,对类似唑草酮中间体的化合物生产工艺设计具有借鉴意义。

5,7-二氯-2-辛基-1H-吲哚的合成研究

以2,4-二氯-6-碘苯胺为原料,通过Sonogashira交叉偶联反应以及环合反应合成5,7-二氯-2-辛基-1H-吲哚,反应总收率为86.8%,该反应条件温和,收率较高,产物立体选择性好,产物结构经1H NMR和MS得到了确证。

碘催化的2,2,2-三氟-1-(1H-吲哚-3-基)-乙醇与取代苯胺的傅-克苄基化反应

首次报道了分子碘I2催化的吲哚衍生物与取代苯胺的傅-克苄基化反应,合成了8个新型的3-取代吲哚的苯胺类衍生物,收率65%~98%,其结构经1H NMR,13C NMR和HR-ESI-MS表征。

6-(2-甲基-5-磺酸基-1H-吲哚-3-)己酸及其类似物的合成

以乙酰乙酸乙酯、2-甲基乙酰乙酸乙酯、6-溴己酸乙酯和4-肼基苯磺酸为原料,经亲核取代、皂化、酸化、脱羧反应,得到8-氧代壬酸和7-甲基-8-氧代壬酸。利用Fischer吲哚合成法,8-氧代壬酸和7-甲基-8氧代壬酸分别与4-肼基苯磺酸反应,首次合成了6-(2-甲基-5-磺酸基-1H-吲哚-3-)己酸和6-(2,3-二甲基-5-磺酸基-1H-吲哚-3-)己酸。

(2S,4S)-苯甲基-2-(6-氟-1H-吲哚-3-羰基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸酯的合成

以4-羟基-L-脯氨酸为原料,经Cbz保护、偶联、Mitsunobu反应和水解合成了抗肿瘤新药Birinapant的重要中间体——(2S,4S)-苯甲基-2-(6-氟-1H-吲哚-3-羰基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸酯,总收率83%,其结构经1H NMR和ESI-MS确证。

5-羟基-1 H-吲哚-3-羧酸乙酯类化合物的合成及其抗流感病毒活性

目的设计合成 5 羟基 1H 吲哚 3 羧酸乙酯类化合物 ,评价其抗流感病毒和抗呼吸道合胞病毒活性。方法经IR、1H NMR和MS确证目标物结构 ,并经体外抗病毒试验进行活性筛选。结果与结论合成了 9个 5 羟基 1H 吲哚 3 羧酸乙酯类化合物 ,初步活性试验表明 ,具有一定的抑制流感病毒和呼吸道合胞病毒作用 ,其中 ,化合物Ⅷ1、Ⅷ2 、Ⅷ5的抗病毒活性与利巴韦林和阿比朵尔相当。

5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸酯类衍生物的合成及其体外抗病毒活性

目的设计合成5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯类化合物,评价其抗流感病毒和抗呼吸道合胞病毒活性。方法经1H-NMR和MS确证目标化合物结构,并经体外抗病毒试验测定其抗病毒活性。结果与结论合成了11个未见文献报道的5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯类化合物。初步活性试验表明,11个目标化合物均具有一定的抑制流感病毒和呼吸道合胞病毒作用,其中,化合物Ⅹ9的体外抗病毒作用与阳性对照药物金刚烷胺相当。

3-(羟基-p-甲磺酰苯甲撑基)-5-甲基-2-吲哚酮-1-羧酰胺类化合物的合成及其抗炎活性

目的:研究3-(羟基-p-甲磺酰苯甲撑基)-5-甲基-2-吲哚酮-1-羧酰胺类化合物的合成及其抗炎活性。方法:以具有COX/5-LOX双重抑制作用并兼有细胞因子抑制活性的替尼达普为先导物,合成3-(羟基-p-甲磺酰苯甲撑基)-5-甲基-2-吲哚酮-1-羧酰胺类化合物。应用二甲苯致小鼠耳肿胀模型和角叉菜胶致大鼠足跖肿胀模型评价其抗炎活性,并考察连续口服给药对大鼠胃肠道的影响。结果:合成了14个目标物(Ⅰ1-14),其结构经IR1、H NMR和MS和元素分析确证。小鼠耳肿胀模型显示Ⅰ5,8,9具有明显的抗炎活性;角叉菜胶致大鼠足跖肿胀模型显示Ⅰ8,9具有较强的抗炎活性;Ⅰ5,8,9的胃肠道不良反应,与CMC-Na无明显差别(P>0.05),其中Ⅰ5,8显著小于双氯芬酸钠(P<0.05)和替尼达普钠(P<0.05,P<0.01)。结论:3-(羟基-p-甲磺酰苯甲撑基)-5-甲基-2-吲哚酮-1-羧酰胺类化合物具有一定的抗炎活性,胃肠道不良反应较轻。

1-苯氨基-5H-哒嗪并[4,5-b]吲哚类化合物的设计、合成及体外抗肿瘤活性

目的设计并合成1-苯氨基-5H-哒嗪并[4,5-b]吲哚类化合物,评价其抗肿瘤活性。方法以5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-环丙基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯为起始原料,经多步反应合成目标化合物。采用MTT法,gefitinib为阳性对照药,以Bel-7402和HT-1080为测试细胞株对目标化合物抗肿瘤活性进行进行检测。结果合成了8个未见文献报道的新化合物,其结构经1H-NMR和MS确证。体外活性实验表明:多种化合物显示良好的抗肿瘤活性,其中化合物10f对Bel-7402和HT-1080肿瘤细胞株的抑制作用分别是阳性对照药gefitinib的6倍和7倍。结论1-苯氨基的苯环上的取代基和1-苯氨基-5H-哒嗪并[4,5-b]吲哚的8位引入的3-[[5-(脂肪(环)胺甲基)呋喃-2-基]甲硫基]丙氧基中脂肪(环)氨的种类均显著影响化合物的活性。

光致变色化合物的研究——1,3,3-三甲基-6'-(-1-哌啶基)-螺[2H-吲哚-2,3'-[3H]吡啶[3,2-f][1,4]苯并噁嗪]的合成

The synthesis of an new photochromical compound,1,3,3 trimethyl 6′ (1 piperidinyl) spiro[2h indole 2,3′ [3H]pyridobenzoxazine (SP3),and an improved way for the synthesis of 6 hydroxyquinoline were descrided.The absorption spectrum of the colored metastable form SP3 shows prominent absorption peak at 560nm at 60℃?

HPLC测定N-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-)乙基]己酰胺的含量及其有关物质

目的 建立了N-[2-（5-甲氧基-1H-吲哚-3-）乙基]己酰胺（MLT-5）含量测定和有关物质检查的方法。方法 采用Zorbax 300SB C18（4．6mm×250mm，5μm）色谱柱，流动相为甲醇-水（55：45），流速1．0mL·min^-1，检测波长277nm。结果 在所选定的液相色谱条件下，有关物质与主药完全分离，MLT-5在0．05～40mg·L^-1（r=0．9997）内线性关系良好，最低检测限为0．4ng。检测了3批样品，主峰含量均在99．0％以上，有关物质在1％以内。结论 此法简便、灵敏、准确，可用于MLT-5的含量测定和有关物质检查。

5-溴-1-甲基吲哚-2,3-二酮的合成

N-甲基-N-对溴苯基-α-甲硫基乙酰胺与高碘酸钠反应得到N-甲基-N-对溴苯基-α-甲亚磺酰基乙酰胺,收率93%,再在对甲苯磺酸作用下发生分子内的Pummerer反应,得到5-溴-1-甲基-3-甲硫基-吲哚-2-酮,收率78%,进一步与二乙酰氧基碘苯反应,得到标题化合物,收率63%,通过IR1、3CNMR1、HNMR等波谱方法证明了产物的结构。

3-[(4-氨磺酰苯基)羟基亚甲基]-5-甲基-2-吲哚酮-1-羧酰胺类衍生物的合成及其生物活性

目的:研究3-[(4-氨磺酰苯基)羟基亚甲基]-5-甲基-2-吲哚酮-1-羧酰胺类衍生物的合成及其生物活性,寻找活性强、不良反应小的新型抗炎药物。方法:1-苯氧羰基-5-甲基-2-吲哚酮在4-N,N-二甲氨基吡啶(DMAP)作用下与对氨磺酰基苯甲酰氯反应,生成1-苯氧羰基-3-[(4-氨磺酰苯基)羟基亚甲基]-5-甲基-2-吲哚酮(Ⅲ1),再与相应的胺(氨)发生胺解反应,并经盐酸中和得到化合物Ⅲ2-9。结果:合成了9个未见文献报道的化合物Ⅲ1-9,其结构经IR、1HNMR和MS和元素分析确证。小鼠耳肿胀模型测试显示,6个目标化合物Ⅲ2,4,5,7-9具有明显的抗炎活性,角叉菜胶致大鼠足跖肿胀模型显示Ⅲ2,7,8具有一定的抗炎活性;所有受试目标化合物的胃肠道不良反应均显著小于阳性对照药双氯芬酸钠(P<0.05)和替尼达普钠(P<0.01),与CMC-Na无显著性差异(P>0.05)。结论:3-[(4-氨磺酰苯基)羟基亚甲基]-5-甲基-2-吲哚酮-1-羧酰胺类衍生物具有一定的抗炎活性,胃肠道不良反应小。