5-氟-2-溴苯甲酸的制备实验研究

以乙酸为溶剂 ,乙酸钴、乙酸锰、溴化钠为催化剂 ,由氧气在常压下氧化 5 -氟 - 2 -溴甲苯制备 5 -氟 - 2 -溴苯甲酸 ,反应温度 12 0～ 130℃ ,反应物质量分数为 16 .8%～ 2 0 .2 % ,催化剂用量为原料的 2 .5 %～ 4 %时 。

5-氟-2-溴苯甲酸的制备实验研究

以醋酸做溶剂 ,醋酸钴、醋酸锰、溴化钠做催化剂 ,用氧气常压氧化 5 -氟 - 2 -溴甲苯制备 5 -氟 - 2-溴苯甲酸 ,反应温度 1 2 0～ 1 30℃ ,物料浓度 1 6 .8%～ 2 0 .2 % ,催化剂用量为物料的 2 .5 %～ 4 %时 。

新显色剂5-(5-氟-2-吡啶偶氮)-2,4-二氨基甲苯的合成及其与钯的显色反应

合成并用红外光谱和元素分析鉴定了氟代吡啶偶氮氨类新试剂5-（5-氟-2-吡啶偶氮）-2，4-二氨基甲苯（5-F—PADAT），并研究了该试剂与钯显色的反应。结果表明，在0．32～3．84mol／L高氯酸溶液中，试剂与钯形成1：1的紫红色络合物，其最大吸收峰位于566nm，表观摩尔吸光系数为4．84×10^4L·mol^-1·cm^-1，钯的浓度在0～2000μg/L符合比耳定律。方法选择性好，大量常见金属离子不干扰钯的测定，操作简单，应用于矿样和催化剂中微量钯的测定，结果与原子吸收光谱法相符。

5-(5-氟-2-吡啶偶氮)-2,4-二氨基甲苯与钴显色反应的研究及应用

研究了新合成试剂5-（5-氟-2-吡啶偶氮）-2,4-二氨基甲苯（5-F-PADAT）与钴（Ⅱ）的显色反应。实验表明,在pH4.7-9.0范围内,钴与试剂形成紫红色配合物,其最大吸收波长位于506 nm。该配合物在无机酸作用下,可转化为另一具有较高吸收特性的质子化型体,最大吸收波长红移到565 nm,适宜的酸浓度范围分别为：0.24-3.6 mol/L HClO4、0.16-3.84 mol/L H2SO4、0.48-2.4 mol/L HCl、0.64-3.84 mol/L H3PO4。配合物表观摩尔吸光系数ε565=9.1×104L.mol^-1.cm^-1,钴（Ⅱ）质量浓度在0-0.5μg/mL内符合比尔定律。所拟方法已应用于维生素B12针剂中微量钴的测定。

HPLC法同时测定人血浆中5-氟尿嘧啶及其活性代谢物5-氟-2′-脱氧尿嘧啶核苷的浓度

目的:建立一种同时测定人体血浆中5-氟尿嘧啶及其活性代谢物5-氟-2′-脱氧尿嘧啶核苷浓度的HPLC法。方法:以肌苷为内标,血浆样品用硝酸银(10%)沉淀蛋白质,采用C_(18)柱,检测波长为266nm,流动相:0.01mol·L^(-1)磷酸盐(用2mol·L^(-1)氢氧化钠溶液调pH为7.0)-甲醇(96∶4),流速1.0mL·min^(-1),柱温为45℃。结果:5-氟尿嘧啶和5-氟-2′-脱氧尿嘧啶核苷分别在0.1～20μg·mL^(-1)(r=0.9997)和0.2～40μg·mL^(-1)(r=0.9997)浓度范围内线性关系良好,最低检测浓度分别为5和10ng·mL^(-1),方法回收率分别为98.2%～101.2%、99.5%～102.3%,日内、日间RSD均小于6%。结论:方法灵敏、快速、准确,适用于临床上测定5-氟尿嘧啶及其活性代谢物5-氟-2′-脱氧尿嘧啶核苷的血药浓度及药动学的研究。

5-氟-2-甲氧基苯硼酸的合成

以对氟苯酚为原料,经甲基化、溴化和格氏反应3步合成标题化合物,含量99.073%(HPLC),总收率约57%,产物结构通过1HNMR和IR验证。其中溴化反应的最佳条件为n(对氟苯甲醚)∶n(水)=1∶55,n(对氟苯甲醚)∶n(溴素)=1∶1.30,反应温度为25℃;格氏反应的最佳反应条件为n(2-溴-4-氟苯甲醚)∶n(镁)∶n(硼酸三丁酯)=1.0∶1.1∶1.6,其中酯化一步的温度控制在-10℃左右,滴加格氏试剂的速率控制在400 mL/h左右。该法具有反应条件温和、生产成本低和有利于工业化生产等特点。

5-氟-2-羟基苯乙酮的制备

以对氨基苯酚为原料,一步进行氨基与酚羟基的双重酯化,三氯化铝/氯化钠条件下进行Fries重排,水解产物进行氟重氮化后加热得5-氟-2-羟基苯乙酮成品。原料廉价,反应条件相对温和,总收率可达54.5%,具有工业生产应用价值。

5-氟-2-羟基苯乙酮席夫碱的合成及结构表征

为进一步丰富甲基酮类席夫碱的种类,以5-氟-2-羟基苯乙酮为原料,通过与盐酸氨基脲、苄胺、邻苯二胺和4-氨基安替比林的缩合反应合成了4种新的5-氟-2-羟基苯乙酮席夫碱,并采用元素分析、IR、~1H NMR及^(13)C NMR谱分析对其进行了结构表征。结果表明,所合成化合物结构正确,该合成方法具有路线简洁、操作简便、产率较高等优点。

药物中间体N-(5-氟-2苯氧基苯基)乙酰胺的合成

1,4-二氟-2硝基苯与苯酚在碳酸钾的作用下醚化得到1-(4-氟-2-硝基苯氧基)苯,后者经硝基还原和乙酰化反应合成N-(5-氟-2苯氧基苯基)乙酰胺。并考察了醚化以及乙酰化等关键步骤的反应条件,较佳的反应条件:醚化反应以碳酸钾作为缚酸剂;乙酰化化以三乙胺作为缚酸剂。三步总收率67.2%,产物及中间体经过^(1)H NMR和MS确认。

劳拉替尼中间体5-氟-2-碘苯乙醇的合成研究

5-氟-2-碘苯乙醇是一种重要合成中间体,同时也是抗癌药物劳拉替尼的关键中间体,目前其合成方法国内外鲜见报道。先以5-氟-2-氨基苯甲酸为原料经过重氮化反应、碘化和酰氯化反应得到5-氟-2-碘苯甲酰氯;该中间体再在碱性条件下发生取代反应后,进一步水解和硼氢化钠发生还原反应后得到目标化合物5-氟-2-碘苯乙醇。并对关键反应步骤反应条件进行条件筛选。该合成路线单步反应收率最高90%,四步反应总收率24%,具有一定应用价值。

混合溶剂体系中牛肝β-半乳糖苷酶催化5-氟-2'-脱氧尿苷区域选择性半乳糖基化反应

研究了混合溶剂体系中有机溶剂种类和含量对牛肝β-半乳糖苷酶催化5-氟-2'-脱氧尿苷区域选择性半乳糖基化反应的影响.结果表明,在含10%(体积分数)有机溶剂体系中,该酶稳定性差,失活严重.减少有机溶剂含量可显著减轻其对该酶的毒害作用.然而,有机溶剂的添加对酶促糖基化反应的区域选择性的影响很小(均保持在99%以上).牛肝β-半乳糖苷酶在混合溶剂体系中的催化性能与有机溶剂的介电常数有良好的相关性,其中在含二甲亚砜(DMSO)体系中该酶催化活性最高.当体系中DMSO含量≤5%时,目标产物收率达71%.

GC/MS和NMR分析5-氟-2-硝基苯乙醚还原反应的副产物

采用GC-MS分析5-氟-2-硝基苯乙醚的还原反应产物.在30.0 m×250μm ZB-5MS毛细管柱上,载气为He气,流量为0.8 mL/min,起始柱温120℃维持3 min,以20℃/min的速率升至260℃并维持10 min,气化室温度270℃的条件下,5-氟-2-硝基苯乙醚还原的多种产物获得良好分离.通过对相应质谱图的解析,共鉴定出包括主产物在内的6种主要反应产物.经柱色谱分离提纯得到其中主要副产物,结合1H-NMR确证该产物为未见报道过的副产物4-氟-2-氯-6-乙氧基苯胺.

4-氨基-7-氯-5-氟-2,3-二氢-2-甲基苯并呋喃的合成研究

4-氨基-7-氯-5-氟-2,3-二氢-2-甲基苯并呋喃是合成除草剂的中间体。它通过以下途径制得:4-氯-2-氟-5-羟基-苯基氨基羧酸乙酯经醚化、水解、转位、闭环制得产品,总收率为21.7%,产品结构经核磁共振氢谱确认。

5-氟-2-氨基酚合成研究

合成了能与Mg2+结合的指示剂5F-APTRA-AM的中间体。本实验采用了2种方案即铁粉还原法(方案一)和催化氢化法(方案二),通过实验可知,方案二得到的产物质量、收率均比方案一优;并对2种方案的合成反应条件、影响因素、5-氟-2-氨基酚中的杂质来源分别进行了讨论。

1-(5-氟-2-碘苯基)乙酮的新合成工艺

本研究报道了劳拉替尼的关键中间体1-(5-氟-2-碘苯基)乙酮(1)的新合成工艺。以4-氟苯胺为起始原料,利用双氧水-氢溴酸体系对氨基邻位进行溴代反应得2-溴-4-氟苯胺,再与乙烯基正丁醚发生Heck反应后酸化体系引入乙酰基,最后重氮化后碘代反应等一系列反应合成了(1),总收率65.2%(以4-氟苯胺计)。与目前公开的路线相比,本工艺操作简便,原料价廉易得,各步收率高,适合工业化生产。

N-(双膦羧次甲基)-6-(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-6-氧代-己酰胺的合成及其初步的骨靶向性研究

目的合成N-(双膦羧次甲基)-6-(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-6-氧代-己酰胺,并进行初步体外骨靶向性实验。方法以5-氟尿嘧啶为原料,经硅烷化、缩合、氢解3步合成6-(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-6-氧代-己酸(2),用二氯亚砜氯化后再与含氨基的偕二膦酸酯偶联,最后再用溴代三甲基硅烷特异性解离掉膦酸酯得到目标化合物L,并采用羟磷灰石晶体吸附实验考察目标物的骨靶向性。结果合成了目标物L,并利用1H-NMR、IR和MS进行了结构确证。结论体外骨靶向性实验结果显示目标物L有较好的骨靶向性。

联苯吡菌胺关键中间体3′,4′-二氯-5-氟-1,1′-联苯-2-胺的合成

为获得联苯吡菌胺关键中间体3′,4′-二氯-5-氟-1,1′-联苯-2-胺的适合工业化生产工艺路线,对其合成工艺进行了优化。以3,4-二氯溴苯和2-溴-4-氟苯胺为原料,经格氏和Suzuki偶联2步反应合成了3′,4′-二氯-5-氟-1,1′-联苯-2-胺,其结构经1H NMR、MS表征确证,并对合成条件进行了优化。优化条件下,3′,4′-二氯-5-氟-1,1′-联苯2-胺合成总收率61.9%,纯度98%。该工艺成本低,收率高,具有工业化生产前景。

Pd-有机膦催化Suzuki偶联合成2-氨基-5-氟-3',4'-二氯联苯

以3,4-二氯苯硼酸和2-溴-4-氟苯胺为原料,在碱性条件下使用Pd-有机膦复合催化剂进行Suzuki偶联反应,经分液、减压浓缩得到2-氨基-5-氟-3',4'-二氯联苯。通过对不同反应条件进行优化,获得优化条件为:以甲苯和水为混合溶剂,n(2-溴-4-氟苯胺)∶n(3,4-二氯苯硼酸)∶n(K_(2)CO_(3))∶n(复合催化剂)=1∶1.2∶1.2∶0.0005,反应温度85℃,反应时间4h,产物纯度98.0%,收率大于97.0%。该方法催化剂用量少、工艺简单、产品收率高,符合绿色化学生产理念,具有工业化前景。

基于微通道技术合成2-氨基-5-氟-3',4'-二氯联苯

2-氨基-5-氟-3',4'-二氯联苯是琥珀酸脱氢酶抑制剂(SDHI)类杀菌剂—联苯吡菌胺的重要中间体。基于微通道技术,以3,4-二氯苯胺为原料,经重氮化、中和、与对氟苯胺偶联得到2-氨基-5-氟-3',4'-二氯联苯。系统考察了影响重氮化、中和、偶联3步对反应的影响,并得出优化条件:盐酸与3,4-二氯苯胺当量6:1,亚硝酸钠与3,4-二氯苯胺当量1.1︰1,成盐反应温度60℃,重氮反应温度25℃,氢氧化钠当量6.5︰1,中和温度25℃,偶联最佳温度120℃,对氟苯胺当量10︰1。在此优化条件下合成2-氨基-5-氟-3',4'-二氯联苯粗品含量85%,精制后含量可以达到98.5%,2步总收率65%。

N-取代芳酰氨基-5-氟代苯基-2-呋喃甲酰硫脲的合成与生物活性测定

从5-氟代苯基-2-呋喃甲酸出发,经酰化、异硫氰酸酯化,再与取代芳酰肼反应合成了20个未见文献报道的N-取代芳酰氨基-5-氟代苯基-2-呋喃甲酰硫脲.目标产物的结构经IR,1H NMR和元素分析测定确证.初步生物活性测试表明,部分化合物对棉花枯萎病、黄瓜灰霉病、苹果轮纹病和棉花炭疽病有较好的选择性杀菌活性;部分目标化合物有较好的除草活性.