中间体5-氨基-2-氯-4-氟苯硫基乙酸甲酯的制备

由 4 -氯 - 2 -氟乙酰苯胺经氯磺化、还原、水解制得 5 -氨基 - 2 -氯 - 4 -氟苯硫酚 ,然后与氯乙酸甲酯反应制备了中间体 5 -氨基 - 2 -氯 - 4 -氟苯硫基乙酸甲酯 ,该路线原料易得 ,操作方便 。

2-氟-4-氯-5-甲氧羰基甲硫基苯基异硫氰酸酯合成工艺的研究

嗪草酸属稠杂环化合物,其合成工艺难度很大,尤其是中间体制备的反应步骤多,机理复杂,需要严格控制异构物的生成,因此选择合理、实用的工艺路线是非常重要的环节。而2-氟-4-氯-5-甲氧羰基甲硫基苯基异硫氰酸酯(以下简称异硫氰酸酯)是嗪草酸合成过程中一个非常重要的中间体。以下从硝化法工艺合成异硫氰酸酯的合理性进行论述。

2-烷硫基-4-芳基亚甲基-5-氢-1-苯氨基-1H-咪唑啉-5-酮的合成与杀菌活性

应用CS2 与烯基膦亚胺 1的氮杂Wittig反应 ,得到的异硫氰酸酯 2再与苯肼作用得到氨基硫脲 3 ,而后用 3与卤代烷在K2 CO3 的作用下反应直接得到 2 烷硫基 4 芳基亚甲基 5 氢 1 苯氨基 1H 咪唑啉 5 酮衍生物 4.探讨了反应的条件以及合成的新型杂环化合物的生物活性 ,结果表明部分化合物表现出较好的杀菌活性 .如 4e在 5 0mg/L浓度时 ,对黄瓜灰霉菌的抑制率为 87% .

2-氨基-5-氟酚-N,N,O-三乙酸三甲酯的合成

为了合成核磁共振法测定镁离子的指示剂中间体2-氨基-5氟酚-N,N,O-三乙酸三甲酯,采用了三步反应:碱性水解、催化氢化和酯化。由2,4-二氟硝基酚与氢氧化钾合成5-氟-2-硝基酚,再用催化氢化法制得5-氟-2-氨基酚,最后用溴乙酸甲酯酯化得到2-氨基-5-氟酚-N,N,O-三乙酸三甲酯。产物结构通过HPLC、H NMR、MS、UV等方法进行确证,三步反应产率分别为75％、48％和7.9％。

4-氨基-2-甲氧基-5-氰硫基苯甲酸甲酯合成新方法

为了解决药物中间体4-氨基-2-甲氧基-5-氰硫基苯甲酸甲酯(Ⅰ)生产中生成副产物多、原料利用率低的问题,以2-甲基-5-氨基苯甲酸甲酯(Ⅱ)为原料,室温下,在NH4VO3-NH4HSO4-H2O2-NH4Br-NH4SCN-H2O-CH3OH体系中反应,制备了化合物Ⅰ,通过优化反应条件,使化合物Ⅰ的收率达95%;母液中NH4VO3、NH4HSO4和NH4Br可反复利用。本方法收率高,NH4Br和催化剂无损耗、无污染,生产成本低。

4-(5-氨基-6-羟基-2-苯并噁唑基)苯甲酸的合成

系统地研究了AB型新单体:4-(5-氨基-6-羟基-2-苯并噁唑基)苯甲酸(ABA)的合成方法以及产品析出时pH值条件对其分子形态及红外吸收的影响。以4-(5-氨基-6-羟基-2-苯并噁唑基)苯甲酸甲酯(MAB)为原料,60～100℃于碳酸钾水溶液中水解反应至溶液澄清,用还原性弱酸性盐的水液在pH值6.0析出结晶、制得纯度99.5%以上高质量的新单体、经FT-IR归属剖析确认为游离的酸式单体ABA,收率达85%;具有过程工艺简便,单体稳定性优异、且无残留DMF阻聚杂质以及聚合操作安全等特点,在制备聚合级AB型PBO单体中取得新进展。

2-苯硫基-5-丙酰基苯乙酸甲酯的合成研究

以邻氯苯乙酸甲酯为原料,经Friedel-Craft酰化、皂化、Ullmann缩合和甲酯化,成功合成了扎托洛芬中间体2-苯硫基-5-丙酰基苯乙酸甲酯,通过质谱、熔点、HPLC等手段对其进行了结构表征和纯度分析.反应条件温和,操作简便,宜于工业化生产.

3-溴-N-(4-溴-2-乙基-6-[(甲氨基甲酰基)苯]-1-(3-氯吡唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)的合成

以4-溴-2-乙基苯胺作原料合成中间体3-乙基-2-氨基-5-溴苯甲酸,再与中间体吡唑酸(3-溴-1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸)反应合成3-溴-N-(4-溴-2-乙基-6-[(甲氨基甲酰基)苯]-1-(3-氯吡唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺),对各步反应条件进行摸索。参考以上各步反应条件,分别以4-溴苯胺、4-溴-2-甲基苯胺和4-氯-2-乙基苯胺为原料合成几个类似物具有指导作用,也为类似新药合成的合成提供参考。

5-氯-4-羟基-2-(1H)吡啶酮的合成

以丙二腈、原乙酸三甲酯等为原料合成标题化合物,经缩合、环和、氯代、水解反应而得,通过改进其生产工艺,总产率可达到65.6%。跟其他合成方法比较起来,此方法步骤短、反应时间短、总收率高,更容易工业化生产。

(S)-4-(甲硫基)-2-[2-羰基-1-吡咯烷基]丁酰胺的合成

(S) 2 氨基 4 (甲硫基)丁酸甲酯盐酸盐于浓氨水中,发生酰胺化反应,制得(S) 2 氨基 4 (甲硫基)丁酰胺,收率63%;(S) 2 氨基 4 (甲硫基)丁酰胺用甲醇溶解,与浓盐酸成盐,得(S) 2 氨基 4 (甲硫基)丁酰胺盐酸盐,收率66%;(S) 2 氨基 4 (甲硫基)丁酰胺盐酸盐在相转移催化剂四丁基溴化铵(TBAB)及研细氢氧化钾的作用下,与4 氯丁酰氯发生取代、环化反应,制得(S) 4 (甲硫基) 2 [2 羰基 1 吡咯烷基]丁酰胺,收率61%。产品的结构经TLC、IR、1HNMR等进行了表征。

雷尼镍催化加氢合成7-氟-2H-1,4苯并噁嗪-3(4H)-酮

研究了雷尼镍为催化剂加氢还原2-(5-氟-2-硝基苯氧基)乙酸甲酯(1)合成7-氟-2H-[1,4]苯并噁嗪-3(4H)-酮(2)的方法,使还原、合环一次完成。考察了反应温度、催化剂、氢气压力、时间、溶剂及回收的催化剂和溶剂对反应收率的影响,确定了合成工艺条件:反应温度70℃,反应时间4h,催化剂用量为原料质量的5%,氢气压力5MPa,溶剂甲醇用量为1000mL/mol1。产品的收率92.4%,含量98%,溶剂和催化剂循环使用4次,对收率无影响。产品结构经元素分析、红外光谱、核磁共振确证。

新型5-HT_(2A)选择性配体——N-取代哌啶-4-苯硫醚和砜类衍生物的合成及其生物活性

目的 为寻找新型的 5 HT2A受体选择性配体 ,设计合成了一系列二芳烷基哌啶类化合物的含硫衍生物。方法 以 2 ,3 二甲氧基硫酚为原料 ,经烃化、氧化和水解等反应合成 3个N 取代哌啶 4 苯硫醚和砜类化合物 ,所有目标化合物结构均经元素分析、1HNMR谱、质谱和红外光谱确证 ,并测定其对 5 HT2A,5 HT2C,5 HT6和 5 HT7受体及其他一些中枢神经递质受体的体外亲和力。结果 3个目标化合物 ( 2a - 2c)及 5个中间体均为新化合物。体外受体竞争结合试验结果表明 2a - 2c均有较高的 5 HT2A受体选择性。结论 此类化合物对 5 HT2A受体的选择性较高 。

4-氟邻苯二酚的合成

以对氟苯酚为原料,在浓硫酸催化下,经乙酸酐酯化反应生成乙酸对氟苯酯;乙酸对氟苯酯在三氯化铝作用下,发生Fries重排反应,生成5氟2羟基苯乙酮;再经Dak in氧化合成了4氟邻苯二酚。此路线总收率为45.4%,且产品及其中间体经IR1、H NMR和MS等谱图确证。整个路线,原料易得,条件温和,产率较高,适合于以后的进一步工业化生产研究。

2甲4氯异辛酯和氯氟吡氧乙酸异辛酯在冬小麦和土壤中的残留研究

目的:为确保2甲4氯异辛酯、氯氟吡氧乙酸异辛酯的安全使用,探讨其在小麦上的消解趋势以及残留水平。方法:试验分麦粒、植株和土壤3组,进行评价48%2甲4氯异辛酯·氯氟吡氧乙酸异辛酯·双氟磺草胺悬浮剂在小麦上的残留动态及最终残留水平的两年三地残留试验。分别采用高效液相色谱-质谱法和气相色谱-质谱法检测3组样品中的2甲4氯异辛酯和氯氟吡氧乙酸异辛酯的消解动态及最终残留。3组样品经乙腈提取,上清液经分散固相萃取净化后,过膜,气相色谱-质谱法和高效液相色谱-串联质谱法进行检测,外标法定量。结果:小麦、植株和土壤基质中,2甲4氯异辛酯在0.005~0.2 mg/kg,氯氟吡氧乙酸异辛酯在0.02~0.2 mg/kg范围内其检出浓度和添加水平呈线性关系,在0.05、0.1、0.2 mg/kg 3个添加水平下,其回收率为77.0%~112.0%,相对标准偏差为1.1%~9.9%,定量检出限(LOQ)为0.05 mg/kg。在两年(2016—2017年)三地(北京、河南、宁夏)的消解动态实验中,氯氟吡氧乙酸异辛酯在2016年北京小麦植株上的消解半衰期t_(1/2)为5.92 d,在2016年北京、2017年宁夏的土壤实验中t_(1/2)分别为1.56、9.63 d,其他时间和地点在小麦植株和土壤的实验均无法得出消解动态的动力学曲线方程。收获小麦中2甲4氯异辛酯和氯氟吡氧乙酸异辛酯的最终残留量均<0.05 mg/kg,低于国家规定的小麦中这两种农药的最大残留限量值。结论:2甲4氯异辛酯和氯氟吡氧乙酸异辛酯在冬小麦和土壤中的消解速度较快,因此,48%2甲4氯异辛酯·氯氟吡氧乙酸异辛酯·双氟磺草胺悬浮剂在推荐剂量(432 ga.i./hm^(2))下施用不会造成小麦、土壤的残留污染。

2,6-二羟基改性PBO的AB型新单体的合成

研究了以2,6-二羟基-1-甲酯-1,4-苯二酸（α酯）与4-氨基-6-硝基间苯二酚盐酸盐（ANR·HCl）为原料经酰氯化、N-酰化、环合和催化加氢还原等一系列反应合成得到中间体4-[（2,4-二羟基-5-硝基苯基）氨甲酰基]-2,6-苯甲酸甲酯（2,6-DH-MNC）和4-（6-羟基-5-硝基-2-苯并唑基）-2,6-苯甲酸甲酯（2,6-DH-MNB）及2,6-二羟基改性PBO的AB型新单体4-（5-氨基-6-羟基-2-苯并唑基）-2,6-二羟基苯甲酸甲酯（2,6-DH-MAB）,并对环合和催化还原加氢的反应条件进行了优化。结果表明：对于环合反应,以二乙二醇二甲醚为溶剂,多聚磷酸（PPA）为脱水剂,PPA中P2O5质量分数83%,w（2,6-DH-MNC）∶w（PPA）=1∶6,反应温度140℃,反应时间8h,2,6-DH-MNB收率74.15%,HPLC纯度98.76%;催化加氢还原反应,以N,N-二甲基甲酰胺（DMF）为溶剂,w（5%Pd/C）∶w（2,6-DH-MNB）=1∶20,氢气压力0.5-1MPa和温度60℃下反应3h得到2,6-DH-MAB,HPLC纯度99.69%,收率81.42%。中间体和产物结构经FT-IR、13C NMR、1H NMR和ESI-MS表征确认。

2-氨基4-（4-氟苯基）-6-烷基嘧啶-5-羧酸酯的制备工艺

本专利公开了如下通式(1)所示的2-氨基-4-(4-氟苯基)-6-烷基嘧啶-5-羧酸酯的制备工艺。(1)可用于制备药物(2)等。

单氨基改性PBO的AB型新单体的合成

研究了以4-(甲氧羰基)-2-硝基苯甲酸(β-MNT)与4-氨基-6-硝基间苯二酚盐酸盐(ANR·HCl)为原料经酰氯化、N-酰化、环合、水解和催化加氢还原等一系列反应合成得到中间体4-((2,4-二羟基-5-硝基)氨甲酰基)-3-硝基苯甲酸甲酯(3-NMNC)、4-(5-硝基-6-羟基-2-苯并唑基)-3-硝基苯甲酸甲酯(3-NMNB)、4-(5-硝基-6-羟基-2-苯并唑基)-3-硝基苯甲酸(3-NNBA)及单氨基改性PBO的AB型新单体4-(5-氨基-6-羟基-2-苯并唑基)-3-氨基苯甲酸(3-AABA),并对环合、水解和催化还原加氢的反应条件进行了优化。结果表明:对于环合反应,以二乙二醇二甲醚为溶剂,PPA为环合脱水剂其中P2O5含量84%,w(PPA)∶w(3-NMNC)=9.5∶1,反应温度140℃,反应时间8h,3-NMNB收率73.16%,HPLC纯度99.10%;水解反应,以乙醇与水为溶剂,n(K2CO3)∶n(3-NMNB)=1.8∶1,加热水解2h,3-NNBA收率74.19%,HPLC纯度为98.59%;催化加氢还原反应,甲醇为溶剂,w(10%Pd/C):w(3-NNBA)=1∶20,1 MPa氢压,80℃反应5h得3-AABA,HPLC纯度99.43%,收率65.08%。中间体和产物结构经FT-IR、13C-NMR和ESI-MS表征确认。

茚虫威二种关键中间体的前驱体的合成研究

在传统合成方法的基础上,分别以5-氯-1-茚酮和4-三氟甲氧基苯胺作为起始物,以绿色化学品碳酸二甲酯(DMC)作为甲氧羰基化试剂兼作溶剂来合成茚虫威二种关键中间体的前驱体。与传统的合成方法相比,该合成方法操作简便、安全,且收率较高,符合绿色合成的要求。

厄他培南钠的合成研究

以(2S,4S)-2-[(3-羟基羰基)苯基]-氨基甲酰基吡咯烷-4-基巯醇(1)与(4R,5S,6S,8R)-3-[(二苯氧膦酰)氧]-6-(1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸-(4-硝基苯基)甲酯(2)为原料,经缩合、脱保护、树脂纯化制备了公斤级厄他培南钠(4)的。总收率61.5%,纯度99.4%。

嗪草酸甲酯关键中间体的合成新方法

5-氨基-2-氯-4-氟苯硫基乙酸甲酯是合成嗪草酸甲酯的关键中间体,目前合成该中间体的路线较多,但收率均不高。以3,4-二氯硝基苯为起始原料,经5步反应合成了中间体5-氨基-2-氯-4-氟苯硫基乙酸甲酯。