5-甲基四氮唑的合成研究

5-甲基四氮唑是一类重要的有机合成中间体,在药物化学、材料科学以及配位化学等领域的应用非常广泛。本文主要以叠氮钠、乙腈为起始原料对5-甲基四氮唑的合成反应条件进行了研究。本研究中优化的合成方法能够更加高效地合成5-甲基四氮唑,具有原子经济性;同时,催化剂易于制备亦可回收重复利用,将有效地降低5-甲基四氮唑的规模化生产成本。

1-磺酸甲基四氮唑-5-硫醇双钠盐的合成

以氨基甲磺酸为原料,经烷基化、环合、成盐等反应合成头孢尼西钠的重要中间体1-磺酸甲基四氮唑-5-硫醇双钠盐。将微波辐射技术应用到烷基化反应中,探讨了微波辐射功率、时间、溶剂对反应的影响,最佳反应条件为:以乙醇和水为溶剂,微波辐射功率250 W,辐射8min,磺甲基二硫代氨基甲酸乙酯钾盐的收率84.0%;用乙醇钠成盐,1-磺酸甲基四氮唑-5-硫醇双钠盐收率88.3%。产物总收率68.1%(以氨基甲磺酸计),纯度99.3%(HPLC),产物结构经IR、1 H NMR、MS和元素分析进行了确证。

药用中间体1-甲基-5-巯基-1H-四氮唑相转移合成工艺研究

在水相中,相转移催化剂催化条件下合成1-甲基-5-巯基-1H-四氮唑,并对其工艺条件进行研究.采用IR与1 HNMR对产物结构进行了表征.结果表明催化剂的最优制备条件为:催化剂为环糊精、蒸馏水加入量为30mL、催化剂加入量为1%(占叠氮钠的摩尔百分数).在此催化条件下优化工艺条件为:异硫氰酸甲酯与叠氮钠的摩尔比为1.4∶1.0;滴加完异硫氰酸甲酯后的反应时间为2h;反应温度为75℃.产物收率为76.93%.

头孢替安中间体N,N-二甲基氨基乙基-5-巯基-四氮唑的合成研究

N,N-二甲基氨基乙基-5-巯基-四氮唑(DMMT)为合成头孢替安的关键中间体。N,N-二甲基乙二胺与CS2加成后,不经巯基保护,直接与NaN3闭环合成得到产品,总收率达到75.4%。对实验条件进行了优化。

3-(1-甲基-5-甲硫基-1-H-四氮唑)-氨基头孢烷酸二苯基亚甲酯的合成研究

以氨基头孢烷酸为原料合成3-(1-甲基-5-甲硫基-1-H-四氮唑)-氨基头孢烷酸二苯基亚甲酯的研究,目的是通过优化反应条件,简化操作,提高产率,降低合成成本。通过对溶剂、催化剂用量、投料比、反应温度和反应液浓度等条件的优化,以两步80%左右合成收率制备3-(1-甲基-5-甲硫基-1-H-四氮唑)-氨基头孢烷酸二苯基亚甲酯。

1-(2-三甲基硅氧乙基)-5-巯基四氮唑的合成研究

以乙醇胺为起始原料,经三甲基氯硅烷保护制得2-(三甲基硅氧基)乙胺,再经与二硫化碳反应,再与溴乙烷缩合得到N-(2-三甲基硅氧乙基)二硫代氨基甲酸乙酯、然后再与叠氮化钠成环反应合成了1-(2-三甲基硅氧乙基)-5-巯基四氮唑。用三甲基氯硅烷作为乙醇胺的羟基保护试剂,保护和脱保护具有反应条件温和、收率高等优点,反应总收率高达85%以上。

头孢母核7-ACT盐酸盐的合成工艺改进

以7-ACA为原料，在三氟化硼催化下，与1-甲基-5-巯基四氮唑发生缩合反应，制备头孢母核7-ACT盐酸盐。反应完毕以浓盐酸析晶得到目标化合物。经熔点测定及^1H-NMR分析确证目标产物结构，HPLC的质量分数为98％-99％，收率〉90％。

高效液相色谱法对测定头孢哌酮-舒巴坦中MTT的含量研究

目的:研究高效液相色谱法对头孢哌酮-舒巴坦中含有的杂质5-巯基-1-甲基-四氮唑(MTT)的含量测定。方法:高效液相色谱法。结果:MTT在2.52～30.24μg/mL范围内浓度与色谱峰面积线形良好,定量检出限浓度为0.068μg/mL,6次进样结果的相对标准偏差为0.85%。结论:高效液相色谱法测定头孢类杂质5-巯基-1-甲基-四氮唑(MTT)含量,具有灵敏度高、重现性好、准确度高,能很好的控制头孢类质量,确保用药安全。

头孢特仑新戊酯的合成

目的研究头孢特仑新戊酯的合成工艺。方法 7-ACA与5-甲基四氮唑反应制备7-氨基-3-[2-(5-甲基-2H-四氮唑基)甲基]头孢烷酸(7-MTCA),然后与2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺乙酸苯并噻唑硫酯(AE活性酯)缩合得头孢特仑酸,再与特戊酸碘甲酯反应得产物。结果产品总收率40.8%,质量符合日本药典标准。结论本工艺简单可行,为中试生产提供了依据。

抗生素头孢哌酮的合成工艺改进

固体光气与D（-）-α-（4-乙基-2，3-双氧代哌嗪-1-甲酰胺基）对羟基苯乙酸反应制得D（-）-α-（4-乙基-2，3-双氧代哌嗪-1-甲酰胺基）对羟基苯乙酰氯，结构经^1H-NMR、IR确证；采用新型催化剂三氟化硼乙腈络合物催化7-ACA与1-甲基-5-巯基四氮唑反应制得7-氨基-3-[5-（1-甲基-1，2，3，4-四氮唑基）硫甲基]-△^3-头孢-4-羧酸盐酸盐后，再与D（-）-α-（4-乙基-2，3-双氧代哌嗪-1-甲酰胺基）对羟基苯乙酰氯进行反应制得头孢哌酮，产物结构与文献报道一致。反应总收率为58.30％。

缬沙坦合成工艺改进

以N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑为原料,经偶合、亲核取代、脱保护三步反应制得缬沙坦(1),总收率49.6%。该工艺路线短,操作简单,后处理容易,副产物较少。

头孢特仑酸的合成研究

以7-氨基头孢烷酸为原料,于绿色溶媒碳酸二甲酯反应溶剂中,以三氟化硼/碳酸二甲酯络合物为催化剂,与5-甲基四氮唑反应合成了中间体7-氨基-3-[2-(5-甲基-2H-四氮唑基)甲基]头孢烷酸,然后与2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯反应合成了头孢特仑酸。优化条件下头孢特仑酸纯度98.8%,总收率63.8%。该合成工艺具有反应周期短、收率和纯度高、操作简单等优点,适合工业化生产。

四氮唑三核Cu(Ⅱ)配合物的原位组装及其结构研究

原位法合成了一个结构新颖的四氮唑三核Cu(Ⅱ)配合物[Cu3(sae)2(mtta)(N3)](mtta=5-甲基四氮唑,sae=水杨醛缩乙醇胺),用X-射线衍射确定了结构。配合物[Cu3(sae)2(mtta)(N3)]是由5-甲基四氮唑和水杨醛缩乙醇胺(希夫碱)混桥联的三核铜配合物,5-甲基四氮唑是室温条件下在体系中合成的。在配合物中希夫碱和四氮唑都为三齿配体,与三个Cu(Ⅱ)原子配位,配合物中每个Cu(Ⅱ)离子均为4配位,两个希夫碱和一个四氮唑几乎处于一个平面,可看成一个畸变的平面四方形结构。

含有四氮唑砜基的辛弗林磺酰胺衍生物的合成及其抗菌活性研究

辛弗林是存在于枳实中的天然小分子生物碱,具有多种生物活性,但其衍生物研究较少。基于多靶点药物设计策略,采用分子拼接法,对辛弗林酚羟基和仲胺基进行结构修饰,设计并合成了5个中间体和15个目标分子,所得化合物测试了抗人致病菌和抗真菌活性,发现2个中间体IM4和IM5抗大肠杆菌活性和阳性对照8种氟喹诺酮药物相当;TM1n对耐药热带假丝酵母菌和耐药白色念珠菌抑制活性强于氟康唑,TM1d和TM1f对白色念珠菌ATCC90023、TM1o及TM1f对耐药白色念珠菌以及TM1f对近平滑念珠菌ATCC2019的抑制活性均和氟康唑相当,都具有深入研究的潜力。本研究首次发现了对人致病真菌具有高抑制活性的辛弗林衍生物,为辛弗林的进一步研究提供了新的思路。

类杯[6]芳烃修饰的多酸基超分子化合物的合成与晶体结构

利用水热合成方法合成了1个新型类杯芳烃修饰的Keggin型超分子化合物Ag6L6(PMo12O40)2(1)(L=5-甲基四氮唑),其中6个5-甲基四氮唑配体和6个银配位形成了类杯[6]芳烃的多核银配合物.通过红外光谱、元素分析和X射线单晶衍射方法确定了该化合物的晶体结构.单晶结构分析表明化合物1属于六方晶系,R-3空间群,晶胞参数a=1.779 0 8(8)nm,b=1.779 0 8(8)nm,c=2.408 8 5(19)nm,α=90°,β=90°,γ=120°,V=6.602 8(7)nm3,Z=3.