6-烷基-7-亚胺基-2-硫代-2,3,6,7-四氢噻唑并[4,5-d]嘧啶的合成、晶体结构与生物活性

通过3-苯基-5-氰基-2-硫代-2,3-二氢-4-乙氧亚甲胺基噻唑(5)与伯胺反应,经中间体甲脒关环,合成了10种新的噻唑并[4,5-d]嘧啶类化合物6a～6j.所有化合物的结构均经1HNMR,IR和元素分析进行了表征,并且采用X射线单晶衍射分析方法进一步测定了化合物6i的结构.初步的生物活性试验表明,部分标题化合物具有一定的杀菌或除草活性.

微波辐射合成5-氨基-噻唑[4,5-d]嘧啶-2(3H)-酮

以硫脲和氯乙酸为原料,在无溶剂和350 W微波辐射4 m in条件下,缩合生成中间体2,4-噻唑烷二酮(Ⅰ)产率91.5%;随后在无溶剂和400 W微波辐射5 m in条件下,通过V ilsm e ier甲酰化反应,生成中间体4-氯-5-甲酰基噻唑-2(3H)-酮(Ⅱ),产率86.7%;最后以正丙醇为溶剂,450 W微波辐射7 m in条件下,成环得到5-氨基-噻唑[4,5-d]嘧啶-2(3H)-酮(Ⅲ),产率80.5%。反应总产率为63.9%。合成产物与中间体的结构经1HNMR,MS和元素分析确认。

苯桥连的双[噻唑并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮]衍生物的合成

在乙醇钠的催化下,4-[(三苯基膦叶立德)氨基]-2,3-二氢-3-苯基-2-硫代噻唑-5-羧酸乙酯(膦亚胺1)与芳香基二异氰酸酯和亲核试剂的双氮杂Wittig反应制得苯桥连的双[噻唑并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮]衍生物,产率为56%～92%.产物结构经IR,1H NMR,MS和元素分析确证.

四氢吡啶并[4′,3′∶4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶类希夫碱的合成及抗肿瘤活性

为了得到对表皮生长因子受体(EGFR)抑制活性和抗肿瘤活性优良的四氢吡啶并噻吩并嘧啶类衍生物,通过Gewald、环化、氯化、亲核取代和缩合反应合成了9个四氢吡啶并[4′,3′∶4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶类希夫碱衍生物。初步的生物活性结果表明,将活性单元希夫碱引入到四氢吡啶并[4′,3′∶4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶骨架能够增强其抑酶活性以及抗肿瘤活性,其中希夫碱单元为杂环的6f~i抑制EGFR和抗肿瘤活性要优于苯环衍生物(6a~e)。尤其是二茂铁基化合物6i展现出了最强活性,其抑制EGFR的效果与阳性药物拉帕替尼(Lapatinib)相当,而抑制MDA-MB-231(IC_(50)=5.2±0.47μmol·L^(-1))的活性则分别是阳性药物5-氟尿嘧啶(5-FU)和他莫昔芬(TAM)的1.7和3.5倍。

4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸的中试生产

目的:研究培美曲塞二钠的关键中间体4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸的放大生产。方法:以对碘苯甲酸甲酯为起始原料,经缩合、溴代、环合、水解等反应得到制备培美曲塞二钠的关键中间体。结果:总收率约36.8%,本方法操作简单,收率稳定,适合工业化生产。

一种吡喃并噻吩并嘧啶酮衍生物与牛血清白蛋白的相互作用研究

采用荧光光谱法,研究了不同温度下、pH值为7.4时,3-对氯苯基-2-(四氢吡咯-1-基)-5,6,8-三氢吡喃并[3′,4′:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3 H)-酮(PPTP)与牛血清白蛋白的相互作用;计算了不同温度下二者的结合常数和结合位点数;并用同步荧光技术讨论了PPTP衍生物对牛血清白蛋白构象的影响。结果表明,PPTP主要以静态猝灭方式使牛血清白蛋白荧光强度显著降低,PPTP与牛血清白蛋白之间的作用力主要为疏水作用力。

水介质中1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮的快捷高效合成

吡唑并嘧啶酮类化合物由于其与生物体内嘌呤的结构相似而具有多种活性,进而被广泛研究和应用.吡唑并嘧啶酮类化合物传统的合成方法存在一些不足,如需要酰化、环化两步完成等.报道了一种以水为介质、氢氧化钠作用下的5-氨基-4-氰基吡唑和芳香醛一锅环合形成1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮的方法.该方法具有原料易得、操作简单、良好的底物耐受性等优点.