新型5-HT重摄取抑制剂的设计、合成及活性评价

在对已知各种结构类型的5-HT重摄取抑制剂分子结构全面分析的基础上,建立了SSRIs药效团模型.基于该模型应用UNITY程序对NCI-3D和Maybridge-3D数据库进行三维结构的限制性查询,在获得的命中结构的信息指导下,设计合成了3种全新结构类型的化合物,并完成了初步的药理活性评价.这些化合物均显示出不同程度的5-HT重摄取抑制活性,其中5个化合物显示高抑制活性.哌嗪取代的二苯脒类化合物的结构新颖,较好地符合5-HT重摄取抑制剂药效团模型,与SSRIs类化合物三维定量构效关系研究得到的CoMFA模型有较好的适配性.

新的二芳基哌嗪基脒类化合物——化学合成和5-HT重摄取抑制活性

为了寻找新的5-HT重摄取抑制活性的抗抑郁药,设计合成了31个哌嗪取代的二苯脒类化合物,通过1H NMR,HRMS对化合物结构进行了确证,并测定了化合物的体外5-HT重摄取抑制活性。结果表明所有化合物都有一定程度的5-HT重摄取抑制活性。其中化合物5 i、4a和5m具有较强的5-HT重摄取抑制活性,其活性与阳性对照品丙咪嗪相当或稍强,值得进一步研究。

新型5-HT_(1A)受体激动和5-HT重摄取抑制双重活性化合物YL-0919抗抑郁作用的行为学评价

目的研究兼有5-HT1A受体激动和5-HT重摄取抑制双重活性化合物YL-0919的抗抑郁作用。方法分别采用小鼠悬尾实验、小鼠强迫游泳实验、小鼠自发活动实验和大鼠获得性无助模型,观察不同剂量（0.625、1.25、2.5和5mg/kg）YL-0919的抗抑郁作用。结果在小鼠悬尾实验和小鼠强迫游泳实验中,单次灌胃给予YL-0919（0.625～2.5mg/kg）能够显著缩短小鼠悬尾不动时间和游泳不动时间;在小鼠自发活动实验中,YL-0919在上述剂量范围对自发活动无影响;在大鼠获得性无助模型上,灌胃给予YL-0919〔0.625～1.25mg/（kg·d）,1~4d〕能显著减少逃避失败次数。结论 YL-0919在小鼠和大鼠模型上具有明确的抗抑郁活性,并且在抗抑郁的有效剂量范围内无中枢兴奋和抑制作用,具有成为新型抗抑郁药物的研发潜力。

5-HT_(1A)受体激动和5-HT重摄取抑制双靶标新药YL-0919抗抑郁作用的药效学评价

目的评价兼有5-HT1A受体激动和5-HT重摄取抑制双靶标化合物YL-0919的抗抑郁作用,并在靶标水平探讨其作用机制。方法和结果在小鼠悬尾和小鼠强迫游泳实验中,YL-0919(1.25,2.5,5 mg/kg,ig)能够显著地缩短小鼠悬尾不动时间和游泳不动时间,5-HT1A受体拮抗剂WAY100635(0.3 mg/kg,sc)能够完全拮抗YL-0919(2.5 mg/kg,ig)在小鼠悬尾实验中的抗抑郁作用;在药物诱发抑郁模型上,YL-0919增强5-羟色氨酸(5-hydroxytryptophan,5-HTP,120 mg/kg,ip)诱导的小鼠甩头行为,但不能拮抗高剂量阿扑吗啡(16 mg/kg,sc)诱导的降温作用;YL-0919在抗抑郁有效剂量范围内对小鼠的自主活动性无显著性影响。结论新型双靶标新药YL-0919具有明确的抗抑郁作用,此作用与激动5-HT1A受体,增强5-HT系统的功能有关。

5-HT重摄取抑制剂的三维定量构效关系研究

目的:建立可提示高活性5-HT重摄取抑制剂分子结构信息的三维定量构效关系模型,深入研究结构-活性间的关系,指导新化合物的设计。方法和结果:通过确定分子的药效构象,与选定的模板分子(sertraline)进行atom to atom叠合,采用比较分子立场分析法建立67个5-HT重摄取抑制剂的3D-QSAR模型,模型的交叉验证相关系数Rcv2=0.614,传统相关系数R2=0.988,F=456.172,标准偏差SEE=0.134。结论:该模型在一定程度上反映了结合部位的性质要求,解释了已有的构效关系,并对同类化合物的预测能力较好,系数等势图映射的受体结合部位的性质对新化合物的设计具有一定的指导意义。

新型强效5-HE/NE双重重摄取抑制剂阿姆西汀镇痛作用研究

目的三环类抗抑郁药和5-HT/NE重摄取抑制药（SNRIs）是国际疼痛学会推荐治疗神经病理性疼痛的一线药物,SNRIs代表药物度洛西汀获得FDA批准用于治疗糖尿病外周神经痛和纤维肌痛,美国临床肿瘤协会推荐其用于化疗引起的神经痛.前期研究结果证明,阿姆西汀是新型强效5-HT/NE双重重摄取抑制剂,其靶标选择性和重摄取抑制作用均优于度洛西汀,显示了良好的开发应用前景.本研究采用多种疼痛模型评价阿姆西汀的镇痛作用.方法采用小鼠醋酸扭体实验和福尔马林镇痛实验评价阿姆西汀对急性痛和慢性疼痛的镇痛作用;采用大鼠坐骨神经分支选择性损伤模型（SNI）和坐骨神经慢性压迫性病理痛模型（CCI）评价阿姆西汀在神经病理性疼痛中的镇痛作用.结果阿姆西汀（0.625～10mg·kg^-1）可剂量依赖性明显降低小鼠醋酸扭体反应次数,2.5mg·kg^-1剂量的作用强度与度洛西汀20mg·kg^-1相当;阿姆西汀（0.625～10mg·kg^-1）可剂量依赖性降低福尔马林致小鼠急性期和迟发期舔足次数,起效剂量分别为5mg·kg^-1和1.25mg·kg^-1,其中1.25mg·kg^-1组降低迟发期反应的强度与度洛西汀20mg·kg^-1相当,度洛西汀20mg·kg^-1明显降低福尔马林致迟发期舔足次数,对急性期反应无效.在SNI模型中,阿姆西汀2.5～10mg·kg^-1可剂量依赖性升高SNI模型大鼠机械痛阈值,度洛西汀10mg·kg^-1明显升高SNI大鼠机械痛阈值;在CCI模型中,单次和连续两周给予阿姆西汀2.5～10mg·kg^-1均可剂量依赖性升高CCI模型大鼠机械痛阈值,度洛西汀10mg·kg^-1单次和长期给药对CCI模型大鼠机械痛觉过敏均无效.结论阿姆西汀在醋酸所致的急性痛、福尔马林导致的急性痛和慢性疼痛和多种神经病理性疼痛模型中均具有明显的镇痛活性,且对急性痛和慢性疼痛及神经病理性疼痛的镇痛活性优于度洛西汀,阿姆西汀可能成为优于度洛西汀的镇痛候选药物.

头穴透刺治疗抑郁性神经症40例

抑郁性神经症又称心境恶劣障碍,是一种以持久的心境低落状态为特征的神经症,常伴有焦虑、躯体不适感和睡眠障碍.随着社会的发展,生活节奏的加快,竞争的不断激烈,本病患病率逐年增加,严重影响患者身心健康与生活质量,造成社会问题及经济负担.有调查表明,抑郁性神经症发病率约占精神科门诊病人的5%-10%[1],国内统计为3.11%[2].目前此病的治疗多用选择性5-HT重摄取抑制剂,此药毒副反应小,临床应用较广,但长期服用也会带来一些问题：如对认知功能、焦虑/躯体化症状的改善不明显,出现消化、中枢神经、自主神经系统毒副作用,且长时间服用会导致机体对抗抑郁剂的耐受性,减弱疗效.

药物不良反应报告：FDA警告妊娠妇女慎用SSRIs

FDA的顾问敦促当局对抗抑郁药的标签警示语进行修改，因为他们认为妊娠妇女使用这类药物会对胎儿产生影响。

基于单胺策略的多靶点抗抑郁药研究进展

抑郁症严重危害人类健康,并带来沉重的社会负担。目前临床使用的抗抑郁药的作用机制绝大多数是通过提高单胺水平发挥作用的,这些抗抑郁药物普遍存在"有效率较低""起效缓慢""不良反应严重"等特点,是目前有待解决的关键问题。近年来研究显示,基于单胺策略的多靶点抗抑郁药物比单靶标抗抑郁药物具有更多的治疗优势。本文就近年来基于单胺策略的多靶点抗抑郁药物的研究进展进行了综述。