多巴胺D2受体和5-HT1B受体在RLS大鼠模型PAG中的共定位

目的探索多巴胺D2受体与5HT1B受体是否共同参与不安腿综合征(RLS)的调控.方法建立RLS大鼠模型,取脑组织对中脑导水管周围灰质(PAG)部位进行切片,用免疫荧光双染检测多巴胺D2受体、5-HT1B受体.结果荧光染色显示多巴胺D2受体、5-HT1B受体共存于PAG同一细胞上.结论 PAG共同表达多巴胺D2受体与5HT1B受体,两种受体可能共同参与了RLS的调控.

电针对电刺激硬脑膜偏头痛大鼠模型5-HT_(1B)受体的调节作用

目的:探讨电针对电刺激硬脑膜大鼠偏头痛模型5-HT_(1B)受体的调节作用。方法:选取成年雄性SD大鼠40只,随机分为5组,每组8只,对照组(C,只进行手术,不进行硬脑膜电刺激)、模型组(M,造模不给予电针)、单穴组(EA1,造模并给予电针风池穴)、双穴组(EA2,造模并给予电针风池穴、阳陵泉穴)和假穴组(SA,造模并给予电针假穴)。实验前检测面部机械痛阈基线,实验第2、4、6天分别测定大鼠足面部的机械痛阈。实验第7天取三叉神经脊束核、三叉神经核,用相对定量实时聚合酶链式反应测定5-HT_(1B)受体基因相对表达水平,用蛋白印迹法测定5-HT_(1B)受体蛋白相对表达水平。结果:与模型组比较,单穴组和双穴组的痛阈显著提高(P<0.05),且双穴组高于单穴组(P<0.05);单穴组和双穴组5-HT_(1B)受体基因表达和蛋白表达比模型组显著提高(P<0.05),且双穴组高于单穴组(P<0.05)。结论:电针对偏头痛大鼠模型有治疗作用,且双穴组优于单穴组。

阻断5-HT_(1B)受体对正常和帕金森病大鼠底丘脑核神经元活动的不同作用

目的观察体循环给予5-HT1B受体拮抗剂SB224289后,对正常大鼠和帕金森病(Parkinsons disease,PD)模型大鼠底丘脑核(subthalamic nucleus,STN)神经元电活动的影响。方法采用在体细胞外记录的方法,研究正常和PD大鼠STN神经元电活动的变化;比较阻断5-HT1B受体后两组大鼠STN神经元电活动的改变。结果①PD组大鼠STN神经元的平均放电频率[(7.87±1.37)Hz]明显高于正常组大鼠[(6.59±1.44)Hz,P<0.001]。两组大鼠STN神经元均表现为规则、不规则和暴发式放电3种形式。正常组大鼠具有规则、不规则和暴发式放电的神经元比例分别为33.33%、54.17%和12.50%;PD组分别为31.25%、35.42%和33.33%,PD组大鼠具有暴发式放电的神经元的百分比显著高于正常组(P<0.01)。②阻断5-HT1B受体后,正常大鼠STN神经元平均放电频率明显增高(P<0.01),具有暴发式放电的神经元数量显著增多(P<0.05)。而PD组大鼠阻断5-HT1B受体后STN神经元的放电频率和放电形式均无明显变化。结论 PD大鼠STN神经元呈过度兴奋状态;阻断5-HT1B受体可兴奋正常大鼠的STN神经元,而不影响PD大鼠的神经元活动。

5-HT_(1B)受体亚型对小脑顶核介导的运动行为的影响

目的:探讨5-羟色胺(5-HT)能神经系统在经小脑顶核介导的运动行为中的作用。方法:采用大鼠离体脑片膜片钳及大鼠走步机的行为学测试方法。结果:阻断5-HT_(1B)受体能够增强小脑顶核兴奋性突触传递,行为学试验中给予5-HT及5-HT_(1B)受体阻断剂SB224289,发现注射5-HT到小脑顶核后,大鼠在Rota-rod走步机上的持续时间显著延长,而给予其阻断剂SB224289后,能够反转此作用。结论:5-HT很可能通过5-HT_(1B)受体抑制顶核神经元的兴奋性突触传递从而调节小脑核团神经元环路的活动,继而影响小脑的最终输出,实现对小脑顶核介导的运动平衡和协调能力的调控。

三虫半夏白术天麻汤对偏头痛大鼠脑组织5-HT1B/1D受体表达影响的实验研究

目的探索三虫半夏白术天麻汤治疗偏头痛的作用机制。方法建立硝酸甘油致大鼠偏头痛模型,给予半夏白术天麻汤高、中、低剂量灌胃干预7 d,以苯甲酸利扎曲普坦为西药阳性对照药物,并予空白组、模型组进行对照。运用RT-PCR检测5羟色胺1B、1D(5-HT1B/1D)受体的基因表达。结果 1)对5-HT1B受体表达的影响:与空白组相比,模型组显著低于空白组(P<0.01);中药低剂量组与空白组无显著差异(P>0.05),中药中剂量组、中药高剂量组、西药组及联合用药组显著低于空白组(P<0.01);中药低、中、高剂量组、西药组及联合用药组较模型组升高,但不具有显著差异(P>0.05)。2)对5-HT1D受体表达的影响:与空白组相比,中药中剂量组显著降低(P<0.05),其余各组,与空白组相比较无显著差异(P>0.05);与模型组相比,各组无显著差异(P>0.05);与中药中剂量组相比,空白组、中药低剂量组、西药组、联合用药组较中药中剂量组显著升高(P<0.05),中药高剂量组与中药中剂量组相比无明显差异(P>0.05)。结论 5-HT1B/1D受体调节异常为偏头痛的发病环节之一。三虫半夏白术天麻汤可以提高偏头痛大鼠脑组织5-HT1B受体的基因表达,对5-HT1D受体的基因表达具有双向调节作用,临床运用,剂量不宜过大。

脑5-HT_(1A/1B)、α_2受体及腺苷酸环化酶参与了胍丁胺的抗抑郁作用

为了在单胺受体及受体后腺苷酸环化酶（adenylate cyclase,AC）水平探讨胍丁胺（agmatine,AGM）抗抑郁作用的精细机制,采用小鼠悬尾实验和强迫游泳实验观察AGM抗抑郁行为改变。采用放射免疫方法测定大鼠前额皮层突触膜蛋白AC活性。结果表明,AGM（5~40 mg.kg-1,ig）在小鼠悬尾实验和强迫游泳实验模型上均有显著抗抑郁活性。同时伍用β受体/5-HT1A/1B受体阻断剂吲哚洛尔（pindolol,PIN,20 mg.kg-1,ip）、α2肾上腺素受体拮抗剂育亨宾（yohimbine,YOH,5~10 mg.kg-1,ip）或咪唑克生（idazoxan,IDA,4 mg.kg-1,ip）对AGM（40mg.kg-1,ig）的抗抑郁活性具有显著拮抗效应;而β受体阻断剂普萘洛尔（propranolol,PRO,5~20 mg.kg-1,ip）或5-HT3受体拮抗剂曲匹西隆（tropisetron,TRO,5~40 mg.kg-1,ip）对AGM（40 mg.kg-1,ig）的抗抑郁活性无显著影响。AGM（0.1~6.4μmol.L-1）与大鼠前额皮层提取的突触膜共孵可剂量依赖地激活AC活性,而PIN（1μmol.L-1）或YOH（0.25~1μmol.L-1）均显著拮抗AGM（6.4μmol.L-1）对AC的激活作用;慢性给予大鼠AGM（10 mg.kg-1,ig,bid）或氟西汀（fluoxetine,FLU,10 mg.kg-1,ig,bid）2 w也显著增强大鼠前额皮层基础及Gpp（NH）p预激活的AC活性。本研究表明,调节脑内5-HT1A/1B和α2等受体功能,并激活前额皮层AC可能是AGM抗抑郁活性的重要机制之一。

5-HT_(1B/1D)受体激动剂的进展与在抗偏头痛的临床应用

偏头痛始发于儿童,有反复发作和家族史,头痛前常以视觉、感觉、运动失调等为先兆,其后出现持续性或博动疼痛,且在颞部和额部最重,常呈单侧,多在睡醒时发生,同时伴有恶心、呕吐、畏光、畏声和对刺激过敏,偶见有腹泻、头晕、水肿、面色苍白或出汗等症状.目前认为三叉神经血管系统激活导致硬脑膜神经原发性炎症是偏头痛的主要原因[1].

5-HT_(1B/1D)受体亚型在大鼠三叉神经节及肺动脉表达差异性研究

目的 :研究大鼠三叉神经节与肺动脉 5 - TH1 B/1 D受体亚型基因表达 ,探讨肺动脉高压的 5 - HT受体机制。方法 :应用 RT- PCR技术研究 5 - HT1 B和 5 - HT1 D受体基因在大鼠三叉神经节及肺动脉的表达。结果 :5 - HT1 B和 5 -HT1 D受体 m RNA在大鼠三叉神经节均有表达 ,而在大鼠肺动脉只检测到 5 - HT1 B受体 m RNA,且其表达水平在慢性肺动脉高压大鼠肺动脉明显高于正常大鼠肺动脉。结论 :5 - HT1 B和 5 - HT1 D受体在大鼠三叉神经节和肺动脉的分布存在差异 ;慢性肺动脉高压大鼠肺动脉 5 - HT1 B受体 m

5-HT1B基因A161T多态性与抑郁症的关联研究

目的探讨抑郁症患者与5-HT1B受体基因A161T多态性之间的关系。方法应用聚合酶链式反应(PCR)扩增技术及限制性片段长度多态性(RFLP)分别检测365例抑郁症患者(病例组)、365名健康人(对照组)的5-HT1B受体基因A161T多态性。结果5-HT1B受体基因A161T多态性在病例组和对照组的基因型和等位基因分布频率无显著性差异;按照发病年龄(30岁为界)、有无家族史及有无自杀观念分层后,各亚组与对照组间基因型和等位基因分布也无显著性差异。经多因素分析控制年龄、性别因素后各组基因型分布仍无显著性差异。结论5-HT1B受体基因A161T多态性可能不是抑郁症及其各临床亚型发病的一个危险因素。

SB_(224289)对5-HT诱导的肺动脉平滑肌细胞增殖的影响

目的研究 5 HT1B受体拮抗剂SB2 2 42 89对 5 HT诱导的肺动脉平滑肌细胞增殖的影响 ,探讨肺血管构型重建的 5 HT1B受体机制。方法分离培养大鼠肺动脉平滑肌细胞 ,用MTT法和3 H TdR掺入法检测细胞增殖和DNA合成。结果SB2 2 42 89能剂量依赖地抑制 5 HT诱导的肺动脉平滑肌细胞增殖。SB2 2 42 89能剂量依赖地抑制 5 HT诱导的肺动脉平滑肌细胞的DNA合成 ,SB2 2 42 89能阻断 5 HT对肺动脉平滑肌细胞的促有丝分裂作用。结论SB2 2 42 89能抑制 5 HT引起的肺动脉平滑肌细胞的增殖。5 HT1B受体在 5 HT诱导的肺动脉平滑肌细胞增殖中有重要作用。

曲坦类抗偏头痛药物的研究进展

偏头痛是临床常见病 ,多发病之一 ,发病机理尚不完全清楚。随着对其发病机理的不断深入了解 ,开发出 5- HT1B/ 1D受体激动剂 (即曲坦类药物 )作为偏头痛急性发作的有效治疗药 ,是一个科学性的突破 ,开创了治疗偏头痛的新途径。自 1 991年 2月第一个曲坦类偏头痛治疗药 5- HT1B/ 1D受体激动剂舒马曲坦上市以来 ,曲坦类药物的研究方兴未艾 ,发展前景良好。本文综述了几个上市和将要上市的曲坦类药物的临床疗效。

佐米曲坦的合成研究

佐米曲坦是一种具有很强选择性的 5 -HT1B/1D受体激动剂 ,用于治疗偏头痛 ,已在英国等上市 ,市场前景看好。该文研究了一条部分用一釜法的合成路线 ,以 (L) -苯丙氨酸为原料 ,经硝化、酯化、酰胺化、还原 (硝基 )、还原 (酯 )、环化、重氮化、还原 (重氮盐 )和费歇尔吲哚合成共九步反应得到佐米曲坦 ,总产率为 8.1%。作者改进了硝化反应的生产工艺 ,将酯化反应的产率由76 %提高到 92 % ,并尝试了新的 (S) - 4- (4-胺基苄基 ) - 2 -唑烷酮合成方法。

苯甲酸利扎曲坦的合成

目的合成一种新型的5-HT1B/1D受体激动剂。方法以三氮唑为起始原料,经过缩合、还原、肼化、缩合、甲基化5步反应制得利扎曲坦。结果合成收率高(23%),条件温和,目标化合物的结构经元素分析、质谱、氢谱和红外光谱确证,产品纯度可高达99%。

苹果酸阿莫曲坦生产过程中相关杂质N-Dimer的合成

本文报道了苹果酸阿莫曲坦生产中的杂质N-Dimer的合成。以吲哚-5-甲酸甲酯为原料,经5步反应得到关键中间体3-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-(羟基甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯,然后经活性二氧化锰氧化、Pinnick氧化、酰胺化及硼烷还原制得有关物质N-Dimer,总收率2. 84%。N-Dimer的结构经核磁、红外、LC-MS确证。该合成路线反应条件温和、试剂廉价易得、操作简单。N-Dimer的合成可为苹果酸阿莫曲坦的质量评价和相关物质的控制提供了参考。

电刺激三叉神经节诱导偏头痛大鼠脑膜非特异炎症

目的电刺激三叉神经节建立偏头痛大鼠模型,观察偏头痛大鼠硬脑膜的非特异炎症及5-HT1B/1D受体、降钙素基因相关肽物质(CGRP)在硬脑膜上的分布。方法采用体重250～300克的雄性SD大鼠,单侧电刺激大鼠三叉神经节建立偏头痛大鼠模型,取大鼠硬脑膜,(1)行HE染色观察非特异炎症;(2)行免疫荧光法检测硬脑膜上5-HT1B/1D受体和CGRP的表达。结果偏头痛大鼠模型成功建立得到两方面证实:(1)刺激侧大鼠咀嚼肌收缩,口鼻分泌物增多;(2)硬脑膜HE染色显示刺激侧出现炎症反应。初步完成5-HT1B/1D受体及CGRP在硬脑膜上的定位。结论电刺激三叉神经节可诱导偏头痛大鼠脑膜非特异炎症,5-HT1B/1D受体和CGRP可能在偏头痛疼痛的产生和维持中起着重要的作用。

苹果酸阿莫曲坦的合成

对硝基氯苄经亚硫酸钠磺化、五氯化磷氯代、四氢吡咯取代、催化氢化、重氮化和还原制得4-(吡咯烷-1-基磺酰甲基)苯肼盐酸盐(7),与4-氯-1-羟基丁烷磺酸钠反应后,再经成腙、环合和甲基化"一锅法"制得阿莫曲坦粗品,经成富马酸盐纯化,再与苹果酸成盐制得苹果酸阿莫曲坦,总收率约6%(以对硝基氯苄计)。