5-HT4受体激动剂对肠易激综合征患者消化间期运动及胃肠激素的影响

目的探讨5-羟色胺4(5-HT4)受体激动剂对便秘型肠易激综合征患者(IBS-C)消化间期移行性复合运动(MMC)及血浆胃动素(MOT)、生长抑素(SS)、一氧化氮(NO)等胃肠激素有无影响。方法按照罗马Ⅲ标准招募26例IBS-C患者,同时招募28例健康对照者,对2组人进行MMC的监测,观察IBS-C患者给予5-HT4受体激动剂后MMC的变化。并且在给药前后留取MMC不同时期(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期)的血液样本,对MOT、SS、NO浓度进行检测。结果①IBS-C患者给予5-HT4受体激动剂后,MMC周期显著缩短,MMCⅢ期收缩波幅均显著升高(P<0.01),MMCⅢ的传播速度加快(P<0.001)。②IBS-C患者给5-HT4受体激动剂后,血浆MOT水平显著升高(P<0.001),SS水平无显著变化(P>0.05),而NO水平显著降低(P<0.01)。③与健康人相比,IBS-C患者不同MMC时期血浆MOT浓度均显著降低(P<0.01),而SS浓度及NO浓度均显著高于健康人(P<0.001,及P<0.01)。结论上述结果为5-HT4受体激动剂治疗IBS-C的机制提供新依据,为研究IBS发病机制提供新的依据。

高选择性5-HT4受体激动剂在慢性便秘治疗中的应用

慢性便秘（chronic constipation，CC）患病率高，美国的患病率高达28％，国内资料成人慢性便秘的患病率为6．07％，随着年龄的增长，便秘的的发病率逐渐增高，60岁及以上老年人中便秘的患病率为11．5％11,210慢性便秘女性发病率明显高于男性，尤其到65岁之后，约为男性的两倍。虽然目前用于治疗便秘的药物以泻剂为主，

腹部推拿联合5-HT4受体激动剂调节SCF/c-kit信号通路对STC大鼠的作用研究

目的观察腹部推拿联合5-HT4受体激动剂调节SCF/c-kit信号通路对慢传输型便秘(STC)大鼠的作用。方法2017年10月—2018年6月于新疆维吾尔自治区中医药研究院进行实验。65只雄性大鼠随机数字表法分为5组,对照组、模型组、推拿组、莫沙必利组、推拿联合莫沙必利组(联合组),每组13只。除对照组外,其余各组采用肠神经节消融术建立STC大鼠模型,推拿组进行腹部推拿,莫沙必利组大鼠予0.15 mg/ml莫沙必利10 ml/kg灌胃,联合组予推拿+相同浓度的莫沙必利灌胃,各组干预方式每日1次,连续14 d。实验结束后比较各组大鼠体质量、粪便含水率、血浆SP、NO、5-HT及VIP水平、肠推动率,实时定量PCR检测大鼠结肠组织中5-HT3R和5-HT4R mRNA的表达,Western-blot检测大鼠结肠组织中SCF、c-kit蛋白水平。结果与对照组比较,模型组大鼠体质量增加值显著升高(F=11910.958,P=0.021),粪便含水率显著降低(F=81.938,P=0.018),血浆SP水平显著降低,NO、5-HT及VIP水平均显著升高(F/P=621.651/0.011、4298.343/0.008、2282.876/0.013、834.829/0.026),肠推动率显著降低(P<0.05),结肠组织中5-HT3R及5-HT4R mRNA水平、SCF、c-kit水平均显著下降(P<0.05)。与模型组比较,推拿组、莫沙必利组、联合组大鼠体质量增加值均显著降低(P<0.05),粪便含水率显著增加(P<0.05),血浆SP水平显著升高,NO、5-HT及VIP水平均显著降低(P<0.05),肠推动率均显著升高(P<0.05)。结肠组织中5-HT3R及5-HT4R mRNA水平、SCF、c-kit蛋白水平均显著升高(P<0.05),且联合组大鼠各项指标转归效果均显著优于推拿组及莫沙必利组(P<0.05)。结论腹部推拿联合5-HT4受体激动剂能够调节STC大鼠体内SCF/c-kit信号通路,缓解STC大鼠疾病状态,改善其疾病转归。

5-HT4受体激动剂联合西甲硅油治疗非溃疡性消化不良的效果观察

目的观察5-HT4受体激动剂联合西甲硅油治疗非溃疡性消化不良的效果。方法选取收治的非溃疡性消化不良患者100例,按照随机数字表法将患者分为单药治疗组和联合用药组,每组50例。单药治疗组患者使用西甲硅油治疗,联合用药组使用西甲硅油联合5-HT4受体激动剂(西沙必利)治疗。评价两组患者临床症状消失时间、胃动力学指标、胃电图相关指标、生活质量、胃底气体、治疗效果、不良反应发生情况。结果联合用药组患者各临床症状消失时间均短于单药治疗组(P<0.05)。两组患者治疗前胃动力学指标、平均收缩波频率(MFC)、收缩波幅值(AC)水平、生活质量(QoLRAD)评分、胃底气体评分比较,差异无统计学意义(P>0.05);两组患者治疗后瘦素(LEP)、胃动素(MTL)、胃泌素(G-17)、MFC、AC水平、QoLRAD评分高于治疗前,促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)、胃蛋白酶原比值(PGR)、胃底气体评分低于治疗前,差异有统计学意义(P<0.05);治疗后联合用药组LEP、MTL、G-17、MFC、AC水平、QoLRAD评分高于单药治疗组,CRH、PGR、胃底气体评分低于单药治疗组(P<0.05)。联合用药组患者治疗总有效率高于单药治疗组(P<0.05)。联合用药组患者总不良反应发生率高于单药治疗组,但两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论 5-HT4受体激动剂、西甲硅油联合应用于非溃疡性消化不良患者的治疗中,可显著改善患者临床症状,促进胃动力的恢复,提高生活质量,效果显著。

痛泻要方对内脏高敏性大鼠结肠5-HT、5-HT_4受体表达影响的研究

目的:通过对内脏高敏性大鼠肠道敏感性、5-HT、5-HT4受体蛋白表达的影响,研讨痛泻要方对内脏高敏性大鼠干预作用。方法:采用乳鼠结肠刺激方法复制内脏高敏性大鼠IBS模型,以直肠内球囊扩张时行为学及腹壁收缩情况代表其内脏敏感性,观察各组大鼠肠道内扩张引起的腹部抬起和背部拱起的容量阈值和不同容量下扩张期间腹壁收缩次数,及其对结肠组织中5-HT、5-HT4受体蛋白表达的影响,观察痛泻要方对其干预作用。结果:经乳鼠结肠刺激方法复制内脏高敏性模型后,大鼠肠道敏感性增加强,5-HT蛋白表达增高,5-HT4受体蛋白表达降低;经痛泻要方干预后,大鼠肠道敏感性、5-HT表达降低,5-HT4受体蛋白表达增强。结论:痛泻要方可降低内脏高敏性大鼠肠道敏感性,其作用机理与降低内脏高敏性大鼠结肠5-HT表达,增强5-HT4受体蛋白表达,从而提高内脏痛阈值,降低肠道过敏性有关。

心房组织中5-HT_4受体亚型mRNA的变化与房颤发生与维持

目的:探讨房颤患者房间隔5-HT4受体4种亚型(5-HT4Ra、5-HT4Rb、5-HT4Rg、5-HT4Ri)mRNA的表达及其临床意义。方法:将行瓣膜置换手术的患者36例,分为窦性心律(SR)组和房颤(AF)组。术中取房间隔组织,采用SYBRGreen实时荧光定量PCR检测各组中5-HT4受体亚型mRNA的表达。结果:5-HT4RamRNA在SR组和AF组中的表达水平分别为(19.89±9.68)×10-4和(336.86±255.56)×10-4,AF组比SR组增加了1593.61%(P<0.01);5-HT4RbmRNA在SR组和AF组中的表达水平分别为(23.32±8.37)×10-4和(240.32±242.49)×10-4,AF组比SR组增加了930.53%(P<0.01);5-HT4RgmRNA在SR组和AF组中的表达水平分别为(2.23±0.77)×10-4和(0.72±0.45)×10-4,AF组比SR组减少了67.71%(P<0.01);5-HT4RimRNA在SR组和AF组中的表达水平分别为(34.95±8.08)×10-4和(392.15±347.75)×10-4,AF组比SR组增加了1022.03%(P<0.01)。结论:5-HT4受体亚型mRNA表达的变化可能在房颤的发生和维持中发挥一定的作用。

5-HT_4受体拮抗剂哌波色罗的合成

目的合成5-HT4受体拮抗剂哌波色罗。方法以吲哚-3-羧酸甲酯为原料,在NBS、三乙胺作用下,与3-氯-1-丙醇反应,再经环合、胺解、成盐等反应,合成哌波色罗。结果与结论实验总收率为43%,其结构经熔点、氢谱、质谱测试确证。该方法合成工艺简单,易操作,收率高,成本低。

新5-羟色胺4受体激动剂SHR116958促进胃肠蠕动作用

目的通过3种小鼠整体和离体豚鼠回肠模型,研究新5-HT4受体激动剂SHR116958促进胃肠蠕动的作用。方法小鼠肠管炭末推进、小鼠酚红胃排空、小鼠粪粒排出和离体豚鼠回肠收缩抑制实验。结果0.02～0.20mg.kg-1的SHR116958可剂量依赖地提高小鼠肠管炭末推进率或小鼠酚红胃排空率。仅2.0mg.kg-1的SHR116958显著促进小鼠排出的粪粒数。1.80mg.kg-1的SHR116958可反转派波色罗抑制肠管炭末推进率的作用,还显著对抗阿托品、吗啡、红霉素、顺铂抑制肠管炭末推进率的作用。在离体豚鼠回肠收缩抑制实验中,只给予SHR116958时或预先给予抑制肠蠕动的药物5-HT4受体拮抗剂派波色罗、吗啡和阿托品后再给予SHR116958时,相对于预处理时的张力%呈浓度依赖地递减。结论不同剂量SHR116958可剂量依赖地促进小鼠胃肠推进,松弛离体豚鼠回肠。

生白术对高原缺氧大鼠小肠运动和5-HT_4受体的影响

背景:急进高原缺氧引起的胃肠道运动功能紊乱发病率较高,目前其发生机制仍不明确,相关干预研究较少。目的:探讨高原缺氧对大鼠小肠运动的影响及其可能机制以及生白术的干预作用。方法:70只Wistar大鼠随机分为7组,分别为对照组、3 500 m和5 000 m海拔模型组以及相应海拔曲美布汀、生白术干预组。6组造模大鼠置于相应海拔低压低氧舱中并予相应药物溶液或0.9%Na Cl溶液灌胃3 d。3 d后所有大鼠于墨汁灌胃后30 min处死,测量墨汁小肠推进率,观察小肠组织病理学变化,免疫组化法检测5-HT4受体表达。结果:与对照组相比,海拔3 500 m模型组小肠推进率减缓,5-HT4受体免疫阳性面积减少,海拔5 000 m模型组小肠推进率加快,5-HT4受体免疫阳性面积增加(P均<0.05),两组小肠黏膜表现为中-重度损伤。生白术干预能有效纠正海拔3 500 m和5 000 m引起的小肠推进率和5-HT4受体数量异常(P均<0.05),使之接近对照组水平,并减轻小肠黏膜损伤,效果优于阳性对照药物曲美布汀。结论:急进高原缺氧引起的小肠运动功能紊乱与海拔高度密切相关,临床表现各异。生白术可能通过调节5-HT4受体有效改善此种运动功能紊乱,对小肠黏膜损伤亦有一定修复作用。

5-HT_4受体部分激动剂应激性肠综合征治疗药替加色罗(tegaserod)

1商品名Zelmac,Zelnorm2化学名2-((5-曱氧基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)-N-戊基-联氨羰亚氨基(Z)

5-HT_(3/4)受体在内源性多巴胺调节胃动力中的作用

目的研究5-HT3/4受体在内源性多巴胺调节胃动力中的作用,探讨帕金森病(Parkinson's disease,PD)胃轻瘫发病的可能机制。方法用6-羟多巴(6-hydroxydopamine,6-OHDA)损毁大鼠中枢黑质多巴胺能神经元,建立此模型。采用实时荧光聚合酶链反应法(Real-time PCR)和蛋白免疫印记法(Western blotting),检测5-HT3/4受体在6-OHDA处理模型大鼠胃体的表达。采用Power lab生物信号采集系统记录离体大鼠胃体纵行肌的收缩活动。结果在基础状态下,6-OHDA处理模型组大鼠离体胃体纵行肌的收缩强度明显弱于对照组。加入5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)后,6-OHDA处理模型大鼠肌条的收缩强度上升幅度明显小于正常对照组。Real-time PCR结果显示6-OHDA处理模型大鼠胃体5-HT3/4受体的基因表达水平显著高于正常组大鼠。Western blotting结果显示6-OHDA处理模型大鼠胃体5-HT4受体蛋白水平下调,5-HT3受体蛋白水平变化不明显。结论损毁中枢黑质多巴胺能神经元可引起外周胃肠道内源性多巴胺(dopamine,DA)含量升高,胃动力减弱,5-HT4受体蛋白水平下调。6-OHDA处理模型大鼠胃动力减弱可能与5-HT受体蛋白水平下调有关。

IBS与靶向5-HT受体亚型的新药

由扩张刺激引起的内脏敏感性的改变被认为是肠应激综合征 (IBS)的一个关键的病理生理学特征 ,已成为治疗IBS的靶标。基于 5 HT受体配体在IBS中的基本作用原理 ,5 HT3 和 5 HT4 受体亚型在胃肠道学中得以广泛研究。在 5 HT3 拮抗剂中 ,阿洛司琼 (alosetron)可用于治疗腹泻性IBS。可动性减少仍是治疗IBS的一个有吸引力的靶标 ,新一代的原动力药包括 5 HT4 受体的部分激动剂 ,如替加色罗 (tegaserod ,HTF 919)和普卡必利 (prucalopride ,RO 93877)。此外 ,初步证据显示5 HT4 受体也对内脏敏感性有调节功能。吡波色罗 (piboserod ,SB 2 0 72 6 6A)是 5 HT4 受体拮抗剂 ,正开发用于治疗腹泻性IBS。最近发现 ,5 HT7受体亚型介导平滑肌松弛 (至少在人结肠 ) ,而舒马曲坦 (5 HT1B/D受体激动剂 )可影响胃肠道运动和内脏的敏感性。

5-HT_4受体激动剂触发人类、大鼠及豚鼠肠蠕动反射

粘膜刺激诱导的蠕动反射,受降钙素基因相关肽(CGRP)的调控,内源性感觉神经元被肠嗜铬细胞释放的5-HT激活后释放CGRP。此研究利用选择性5-HT_4受体激动剂HTF919和R093877对5-HT_4受体在触发人类小肠蠕动反射及大鼠、豚鼠结肠运动的影响进行了检测。

逍遥散对肠易激综合征大鼠结肠5-HT受体的干预作用

目的:研究肠易激综合征(IBS)模型大鼠结肠5-HT受体的异常变化,揭示IBS模型5-HT受体对内脏敏感性异常调节的途径及中药复方逍遥散的作用环节。方法:SD大鼠48只,随机分为正常组,模型组,逍遥散低、中、高剂量组和阳性对照组,以心理应激联合免疫诱导致敏法建立IBS模型。造模结束后各组大鼠分别灌胃给药,连续给药14天。评估球囊结直肠扩张引起腹部收缩反射(AWR)的最小容量阈值以反映模型大鼠内脏敏感性,采用酶联免疫法测定各组大鼠结肠黏膜5-HT3受体(5-HT3R)、5-HT4受体(5-HT4R)水平。结果:与正常组比较,模型组大鼠引起AWR的最小容量阈值、结肠黏膜5-HT 4受体(5-HT4R)水平降低,结肠黏膜5-HT3受体(5-HT3R)水平明显升高(P<0.05,P<0.01);逍遥散能升高IBS大鼠AWR最小容量阈值,降低结肠黏膜5-HT3R水平,升高结肠黏膜5-HT4R水平(P<0.05,P<0.01)。结论:逍遥散可能通过调节IBS模型大鼠结肠5-HT受体,减弱神经元兴奋性,从而提高内脏痛阈,消除肠道过敏。

大鼠小肠黏膜肥大细胞5-羟色胺_4受体mRNA的表达

目的:证实大鼠小肠黏膜肥大细胞有5-羟色胺4(5-HT4)受体mRNA的表达。方法:采用胶原酶消化分离、不连续密度梯度离心法纯化大鼠的小肠黏膜肥大细胞,应用原位杂交方法检测5-HT4受体mRNA的表达。结果:分离纯化后的小肠黏膜肥大细胞胞浆中有较强的棕黄色颗粒。结论:首次证实培养的小肠黏膜肥大细胞中有5-HT4受体mRNA的表达,为5-HT4受体参*与肥大细胞释放5-HT、调节内脏高敏性提供了实验依据。

5-羟色胺受体4激动剂莫沙必利的药理研究及临床应用进展

5-HT4受体激动剂是在临床上被用于胃肠动力障碍,但根据特异性不同药理作用也有差异。莫沙必利是全胃肠动力促进药,具有5-HT4受体激动剂和5-HT3受体拮抗剂双重活性,可以用于反流性食管炎、胃动力障碍以及便秘等全胃肠动力障碍疾病,研究表明莫沙必利还具有如降糖、止吐和抗焦虑抑郁等作用,这些药理作用与促胃肠动力作用可能会产生很好的辅助或协同作用,特别在糖尿病、肿瘤以及抑郁焦虑等疾病中使用莫沙必利可能会有更大的收益,但仍需要系统的临床前以及临床试验加以验证推广。本研究为莫沙必利治疗功能性胃肠道疾病提供更全面的参考,同时也为莫沙必利的后续研究提供线索。

5羟色胺受体可塑性在大鼠肠易激综合征中的作用

目的探讨5羟色胺(5-HT)以及5-HT3、5-HT4受体可塑性在肠易激综合征(IBS)不同亚型发病中的作用。方法成年雄性SD大鼠27只,随机分为IBS合并腹泻组(IBS-D)I、BS合并便秘组(IBS-C)和空白对照组。分别采用乙酸灌肠、冰水灌胃的方法制备IBS-D和IBS-C大鼠模型。用5-HT以及5-HT3、5-HT4受体抗体的免疫组化方法检测各组大鼠肌间神经丛的5-HT及其受体数量的变化。结果①大鼠肌间神经丛5-HT阳性肠神经元数目IBS-D组(4.37±0.88)显著高于对照组(2.99±0.41,P<0.01),而IBS-C组(3.04±0.35)和对照组相比无差异(P>0.05);②大鼠肌间神经丛5-HT3受体免疫组化染色的灰度值各组间差异无统计学意义(F=0.082,P=0.922);③大鼠肌间神经丛5-TH4受体免疫组化染色的灰度值IBS-D组(141.98±6.96)显著低于对照组(159.90±2.55,P<0.01),而IBS-C组(155.62±2.03)与对照组差异无统计学意义(P>0.05)。结论大鼠肠肌间神经元内的5-HT含量及5-HT4受体数量的显著增多可能与IBS-D大鼠的发病相关。

疏肝健脾方对腹泻型肠易激综合征大鼠结肠黏膜5-羟色胺及其受体的影响

目的观察疏肝健脾方对腹泻型肠易激综合征(D-IBS)模型大鼠结肠黏膜5-羟色胺(5-HT),5-羟色胺3受体(5-HT3R)及5-羟色胺4受体(5-HT4R)表达的影响。方法将60只SD雄性大鼠随机分为正常组、模型组、得舒特组和疏肝健脾高、中、低剂量组,除正常组外其余各组使用乙酸灌肠加束缚应激的方法制备D-IBS大鼠模型,造模成功后各组分别予生理盐水、得舒特、疏肝健脾方灌胃2周。取大鼠结肠黏膜,采用酶联免疫法检测5-HT,免疫组化法检测5-HT3R及5-HT4R的表达。结果疏肝健脾方可以明显降低D-IBS大鼠粪便含水量(P<0.01);疏肝健脾方可以明显增加D-IBS大鼠的最小容量阈值(P<0.01);疏肝健脾方可以降低D-IBS大鼠结肠黏膜5-HT和5-HT3R的表达(P<0.01),升高5-HT4R的表达(P<0.01)。结论疏肝健脾方对D-IBS模型大鼠的治疗作用可能是通过调节结肠5-HT及其受体,减弱神经元兴奋性、提高内脏痛阈、消除肠道敏感而达到的。

多沙唑嗪和5-羟色胺受体拮抗剂抑制5-羟色胺介导的人类阴茎海绵体收缩

海绵体松弛收缩机制之间的平衡产生了阴茎勃起。少数研究认为是由于内源性收缩因子的作用，如：5-羟色胺（5-HT）。本研究的目的是确定5-HT在人阴茎海绵体勃起中的作用。Lau等进行了一项研究，采用离体组织技术和电场刺激（EFS）研究5-HT在人海绵体组织中的作用，以及多沙唑嗪（5-羟色胺抑制剂）、酮舍林（5-HT2A受体拮抗剂）、N-乙酰神经氨酸190（5-HT1A受体拮抗剂）和SB203186（5-HT4受体拮抗剂）对5-HT介导的效应。

5-羟色胺4受体激动剂(替加色罗)临床应用进展

替加色罗（tegaserod）为一种5-羟色胺4（5-HT4）受体部分激动剂，自问世以来已广泛应用于治疗便秘型肠易激综合征（C-IBS），并在临床应用中取得良好疗效。随着对胃肠道5-HT4受体及其亚型的深入研究和认识以及替加色罗的临床应用观察，发现替加色罗对于多种胃肠道功能性疾病均有一定的治疗作用，本文将就替加色罗的临床应用进展作一综述。