5-HT4受体激动剂对肠易激综合征患者消化间期运动及胃肠激素的影响

目的探讨5-羟色胺4(5-HT4)受体激动剂对便秘型肠易激综合征患者(IBS-C)消化间期移行性复合运动(MMC)及血浆胃动素(MOT)、生长抑素(SS)、一氧化氮(NO)等胃肠激素有无影响。方法按照罗马Ⅲ标准招募26例IBS-C患者,同时招募28例健康对照者,对2组人进行MMC的监测,观察IBS-C患者给予5-HT4受体激动剂后MMC的变化。并且在给药前后留取MMC不同时期(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期)的血液样本,对MOT、SS、NO浓度进行检测。结果①IBS-C患者给予5-HT4受体激动剂后,MMC周期显著缩短,MMCⅢ期收缩波幅均显著升高(P<0.01),MMCⅢ的传播速度加快(P<0.001)。②IBS-C患者给5-HT4受体激动剂后,血浆MOT水平显著升高(P<0.001),SS水平无显著变化(P>0.05),而NO水平显著降低(P<0.01)。③与健康人相比,IBS-C患者不同MMC时期血浆MOT浓度均显著降低(P<0.01),而SS浓度及NO浓度均显著高于健康人(P<0.001,及P<0.01)。结论上述结果为5-HT4受体激动剂治疗IBS-C的机制提供新依据,为研究IBS发病机制提供新的依据。

PSD-95信号通路介导5-HT1A受体激动剂改善大鼠病理性攻击行为的调控机制

目的探索突触后致密物-95(postsynaptic density-95,PSD-95)信号通路是否参与并介导5-HT1A受体激动剂对大鼠病理性攻击行为的改善作用及调控机制。方法将成功构建的24只病理性攻击大鼠按照抽签法分为4组,分别为8-OH-DPAT组、8-OH-DPAT+ZL006组、ZL006组、Na Cl组,5-HT1A受体激动剂(8-OH-DPAT)以1 mg/kg每日腹腔注射并持续2周、PSD-95阻断剂(ZL006)以1 mg/kg每隔3天腹腔注射并持续2周。分别在给药前、给药1周后及给药2周后用居住-入侵实验测试大鼠病理性攻击行为变化,且每次居住-入侵实验前取大鼠眼眶后静脉血。取前额叶皮层、大鼠海马及下丘脑组织,用Western blot检测各脑区五羟色胺1A受体(serotonin 1A receptor,5-HT1AR)、PSD-95及糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor,GR)的表达,并采用ELISA试剂盒检测血清糖皮质激素含量。结果 8-OH-DPAT组大鼠攻击总数、攻击持续时间及攻击要害部位比在给药1周及2周后均有明显下降(P<0.05);8-OH-DPAT+ZL006组大鼠仅在给药1周后有降低(P<0.05)。Western blot检测结果显示8-OH-DPAT组、8-OH-DPAT+ZL006组前额叶皮层及海马5-HT1A受体表达均高于其余两组(P<0.05);8-OH-DPAT组大鼠前额叶皮层及海马PSD-95表达高于其余3组(P<0.05);且该组海马GR表达低于其余3组(P<0.05);各组大鼠下丘脑5-HT1AR、PSD-95表达差异无统计学意义(P>0.05)。ELISA结果显示:给药2周后8-OH-DPAT组血清糖皮质激素浓度有明显上升(P<0.05),而其余3组在干预前后血清糖皮质激素无明显变化(P>0.05)。结论 PSD-95信号通路参与并介导了5-HT1A受体激动剂(8-OH-DPAT)对大鼠病理性攻击行为的改善作用,可能是通过对血清糖皮质激素的调控而发挥作用。

5-HT_(1A)受体激动剂乌拉地尔对小鼠吗啡戒断反应与血浆及脑内NO含量的影响

目的 :观察 5 -HT1A受体激动剂乌拉地尔 (urapidil)对小鼠吗啡戒断反应、血浆及脑内NO含量的影响。方法 :皮下注射定量吗啡 ,建立小鼠吗啡依赖模型。第 6天早 8:0 0用不同剂量的 5 -HT1A受体激动剂乌拉地尔给小鼠腹腔注射 (ip) ,8:2 0纳络酮催瘾 ,观察小鼠戒断时出现跳跃反应次数和体重丢失 ,评定小鼠戒断反应的强度。用硝酸还原法检测血浆和脑内NO的含量。结果 :三种不同剂量 (10 0 ,2 0 0 ,40 0mg kg-1)的乌拉地尔可抑制小鼠吗啡戒断反应 ,并在此剂量范围内呈量效关系。其中 40 0mg kg-1的乌拉地尔可使血中NO升高 ,但使脑内NO含量降低。结论 :5

5-HT_(1A)受体激动剂类抗抑郁药的研究与开发

综述5-HT1A-受体激动剂抗抑郁作用的机制及其新产品的研究与开发。5-HT1A受体激动剂通过激动突触后膜 的5-HT1A受体,负反馈抑制海马5-HT能神经元上的自主受体而发挥抗抑郁作用,克服了传统抗抑郁药的滞后效应。

海马内注射5-HT3受体激动剂后c-fos在不同脑区的表达

目的 :探讨海马 5 HT3受体神经免疫调节的神经功能通路及可能的途径。方法 :采用SABC免疫组化染色法 ,测定不同脑区c fos的表达。结果 :给海马核团内注射 5 HT3受体激动l phenylbiguanide(1 PBG)后 1h ,海马及大脑皮层中有大量的c fos表达 ,随时间的推移表达量渐减少。下丘脑在注射1 PBG后 8h ,中脑导水管周围灰质在 16h出现有意义的表达。1 PBG诱导的c fos的表达可被其相应受体拮抗剂tropisetron(TROP)所阻断。结论 :海马 大脑皮层 下丘脑 中脑导水管周围灰质形成一个神经网络 ,这个神经网络可能与免疫调节有关。

5-HT_(1B/1D)受体激动剂的进展与在抗偏头痛的临床应用

偏头痛始发于儿童,有反复发作和家族史,头痛前常以视觉、感觉、运动失调等为先兆,其后出现持续性或博动疼痛,且在颞部和额部最重,常呈单侧,多在睡醒时发生,同时伴有恶心、呕吐、畏光、畏声和对刺激过敏,偶见有腹泻、头晕、水肿、面色苍白或出汗等症状.目前认为三叉神经血管系统激活导致硬脑膜神经原发性炎症是偏头痛的主要原因[1].

高选择性5-HT4受体激动剂在慢性便秘治疗中的应用

慢性便秘（chronic constipation，CC）患病率高，美国的患病率高达28％，国内资料成人慢性便秘的患病率为6．07％，随着年龄的增长，便秘的的发病率逐渐增高，60岁及以上老年人中便秘的患病率为11．5％11,210慢性便秘女性发病率明显高于男性，尤其到65岁之后，约为男性的两倍。虽然目前用于治疗便秘的药物以泻剂为主，

帕金森病模型大鼠内侧前额叶皮层GABA中间神经元的电活动变化及5-HT7受体的作用

目的 探讨帕金森病(Parkinson’s disease, PD)模型大鼠内侧前额叶皮层(mPFC)γ-氨基丁酸(GABA)中间神经元电活动的变化及5-HT7受体激动剂AS19在其中的作用。方法 选用成年健康的雄性SD大鼠(SPF级,6~8周龄)共66只,随机分为假手术组(n=36)和PD模型组(n=30),以6-羟基多巴胺(6-OHDA)单侧黑质致密部损毁建立PD模型。采用细胞外记录和细胞旁标记方法,记录大鼠mPFC中GABA中间神经元电活动,同时观察5-HT7受体激动剂AS19全身和局部给药对假手术和PD模型大鼠mPFC内GABA中间神经元放电频率的影响。结果 PD模型组大鼠mPFC中GABA中间神经元的平均放电频率明显低于假手术组[(4.91±0.60)Hz vs(7.35±1.05)Hz,P<0.05]。在假手术组大鼠,累积剂量的AS19(40~640μg/kg, i.v.)对mPFC内GABA中间神经元活动产生的总体效应是兴奋的(P<0.05),产生显著兴奋所需的AS19剂量为320μg/kg(P<0.05),mPFC内局部给予AS19(0.01μg/0.1μl)对GABA中间神经元无明显兴奋作用。在PD模型组大鼠,静脉给予相同累积剂量的AS19(40~640μg/kg, i.v.)产生的总体效应也是兴奋的(P<0.05),不同的是其剂量依赖性的兴奋作用在80μg/kg时即差异具有统计学意义(P<0.05),且局部给予相同剂量的AS19(0.01μg/0.1μl)可明显兴奋mPFC内GABA中间神经元(P<0.05)。结论 PD模型大鼠mPFC内GABA中间神经元放电频率降低。5-HT7受体激活所产生的mPFC内GABA能中间神经元兴奋效应在PD模型大鼠更为明显。

5-HT受体激动剂和拮抗剂及其在功能性胃肠病中的应用

5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)又称血清素(serotonin),是重要的神经递质,人体内95%的5-HT在胃肠道的肠嗜铬细胞(enterochromaffin cells,EC)及肠神经元中合成[1],5-HT通过与其受体相互作用,在胃肠道动力、感觉和分泌中发挥重要作用.5-HT受体超家族可分为7种亚型(5-HT1～7受体)和更多的亚亚型.胃肠道内至少有5种受体,其中5-HT3受体和5-HT4受体与胃肠运动和分泌功能最为密切.本文将讨论5-HT受体激动剂和拮抗剂在功能性胃肠病中的应用(见表1).

腹部推拿联合5-HT4受体激动剂调节SCF/c-kit信号通路对STC大鼠的作用研究

目的观察腹部推拿联合5-HT4受体激动剂调节SCF/c-kit信号通路对慢传输型便秘(STC)大鼠的作用。方法2017年10月—2018年6月于新疆维吾尔自治区中医药研究院进行实验。65只雄性大鼠随机数字表法分为5组,对照组、模型组、推拿组、莫沙必利组、推拿联合莫沙必利组(联合组),每组13只。除对照组外,其余各组采用肠神经节消融术建立STC大鼠模型,推拿组进行腹部推拿,莫沙必利组大鼠予0.15 mg/ml莫沙必利10 ml/kg灌胃,联合组予推拿+相同浓度的莫沙必利灌胃,各组干预方式每日1次,连续14 d。实验结束后比较各组大鼠体质量、粪便含水率、血浆SP、NO、5-HT及VIP水平、肠推动率,实时定量PCR检测大鼠结肠组织中5-HT3R和5-HT4R mRNA的表达,Western-blot检测大鼠结肠组织中SCF、c-kit蛋白水平。结果与对照组比较,模型组大鼠体质量增加值显著升高(F=11910.958,P=0.021),粪便含水率显著降低(F=81.938,P=0.018),血浆SP水平显著降低,NO、5-HT及VIP水平均显著升高(F/P=621.651/0.011、4298.343/0.008、2282.876/0.013、834.829/0.026),肠推动率显著降低(P<0.05),结肠组织中5-HT3R及5-HT4R mRNA水平、SCF、c-kit水平均显著下降(P<0.05)。与模型组比较,推拿组、莫沙必利组、联合组大鼠体质量增加值均显著降低(P<0.05),粪便含水率显著增加(P<0.05),血浆SP水平显著升高,NO、5-HT及VIP水平均显著降低(P<0.05),肠推动率均显著升高(P<0.05)。结肠组织中5-HT3R及5-HT4R mRNA水平、SCF、c-kit蛋白水平均显著升高(P<0.05),且联合组大鼠各项指标转归效果均显著优于推拿组及莫沙必利组(P<0.05)。结论腹部推拿联合5-HT4受体激动剂能够调节STC大鼠体内SCF/c-kit信号通路,缓解STC大鼠疾病状态,改善其疾病转归。

5-HT4受体激动剂联合西甲硅油治疗非溃疡性消化不良的效果观察

目的观察5-HT4受体激动剂联合西甲硅油治疗非溃疡性消化不良的效果。方法选取收治的非溃疡性消化不良患者100例,按照随机数字表法将患者分为单药治疗组和联合用药组,每组50例。单药治疗组患者使用西甲硅油治疗,联合用药组使用西甲硅油联合5-HT4受体激动剂(西沙必利)治疗。评价两组患者临床症状消失时间、胃动力学指标、胃电图相关指标、生活质量、胃底气体、治疗效果、不良反应发生情况。结果联合用药组患者各临床症状消失时间均短于单药治疗组(P<0.05)。两组患者治疗前胃动力学指标、平均收缩波频率(MFC)、收缩波幅值(AC)水平、生活质量(QoLRAD)评分、胃底气体评分比较,差异无统计学意义(P>0.05);两组患者治疗后瘦素(LEP)、胃动素(MTL)、胃泌素(G-17)、MFC、AC水平、QoLRAD评分高于治疗前,促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)、胃蛋白酶原比值(PGR)、胃底气体评分低于治疗前,差异有统计学意义(P<0.05);治疗后联合用药组LEP、MTL、G-17、MFC、AC水平、QoLRAD评分高于单药治疗组,CRH、PGR、胃底气体评分低于单药治疗组(P<0.05)。联合用药组患者治疗总有效率高于单药治疗组(P<0.05)。联合用药组患者总不良反应发生率高于单药治疗组,但两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论 5-HT4受体激动剂、西甲硅油联合应用于非溃疡性消化不良患者的治疗中,可显著改善患者临床症状,促进胃动力的恢复,提高生活质量,效果显著。

5-HT_7受体对肠道运动的调节作用

目的观察5-羟色胺7(5-HT7)受体在便秘及腹泻模型大鼠肠道中的表达差异,探索其对肠道运动的调节作用。方法用冰水灌胃法制备便秘大鼠模型,束缚刺激方法制备腹泻模型并设对照组。观察各组胃肠通过时间、粪便形状,用免疫组化及实时定量PCR法测定各组大鼠肠道组织中5-HT7受体阳性细胞数及基因表达差异。结果便秘组大鼠粪便特征及胃肠通过时间显示胃肠运动迟缓特征;而腹泻组粪便特征及胃肠通过时间显示胃肠运动过速特征。便秘组回肠及结肠组织中5-HT7受体阳性细胞数及基因表达高于对照组(P<0.01),并且结肠组织中高于腹泻组(P<0.01)。结论 5-HT7受体参与结肠平滑肌松弛及结肠移行性复合运动(CMMC)的发生及传播的调节,便秘型大鼠肠道运动紊乱与肠道5-HT7受体表达增高可能相关。

偏头痛病理生理机制与5-HT_7受体相关性研究进展

偏头痛是一种常见的神经性功能障碍,病理生理改变以疼痛阈值降低为主,主要涉及下行痛觉调节失调、三叉神经及自主神经系统活性改变和丘脑敏化等机制。目前偏头痛尚未有令人满意的药物治疗方案,故寻找新的作用靶点迫在眉睫。当前研究认为,5-羟色胺(5-Hydroxytryptamine,5-HT)能神经通路涉及疼痛调节,且5-羟色胺7受体(5-Hydroxytryptamine 7 Receptor,5-HT_7R)通路在疼痛调节中有重要作用。为了进一步探索5-HT_7受体在偏头痛发病中的病理机制,特于PUBMED和中国知网中搜索了1969至2017年来关于疼痛与5-HT_7受体以及偏头痛与5-HT_7受体的相关文献。从中汇总5-HT_7受体通路效应机制,为进一步明确以5-HT_7受体通路为作用靶点的偏头痛防治机制奠定理论基础。

大鼠脊髓内5-HT_(2C),5-HT_3,5-HT_6和5-HT_7受体亚型mRNAs的表达(英文)

目的 :观察 5 HT2C,5 HT3,5 HT6 和 5 HT7受体亚型mRNAs在大鼠脊髓不同节段的表达。 方法 :反转录PCR方法。 结果 :5 HT2C受体亚型mRNA在颈、胸、腰、骶段脊髓的背角 (DH)和前角 (VH)均有较强的表达 ;5 HT3受体mRNA在各节段脊髓DH的表达水平较高 ,而在VH则较低 ;与 5 HT3受体亚型相反 ,5 HT6 受体亚型mRNA在脊髓VH的表达水平高于DH ;5 HT7受体mRNA在脊髓的表达则与 5 HT3受体相似 ,在各节段的DH均有较高水平的表达。不同的受体亚型在脊髓同一节段以及同一受体亚型在不同脊髓节段的表达水平存在差异。结论 :本研究结果表明 ,上述四种 5 HT受体亚型在脊髓具有不同的表达特点 ,提示它们在脊髓水平可能发挥着不同的生理作用 ,并为深入探讨 5 HT受体参与伤害性感受和运动的调节机制提供了依据。

电针风池穴对偏头痛大鼠行为学及三叉神经节5-HT7受体表达的影响

目的探讨电针抗偏头痛的可能效应机制。方法 54只成年Sprague Dawley(SD)雄性大鼠随机分为3组:对照组(仅予颅内电极安置),模型组(反复电刺激硬脑膜)和电针组(反复电刺激硬脑膜+连续电针风池穴),每组18只。采用HomeCageScan动物精细行为系统监测大鼠偏头痛样自发性行为,免疫荧光标记和Western blot检测三叉神经节5-HT7受体的表达。结果模型组大鼠探索和运动行为时间显著少于对照组(P<0.001),而静止、休息和理毛行为时间显著多于对照组(P<0.001);电针组大鼠探索和运动行为时间显著多于模型组(P<0.001);而静止、休息及理毛行为时间却显著少于模型组(P<0.001)。模型组大鼠三叉神经节5-HT7受体阳性神经元数目和蛋白相对表达量均显著高于对照组(P<0.0 5);电针组大鼠以上指标均显著低于模型组(P<0.05)。结论电针可通过下调三叉神经节5-HT7受体表达改善偏头痛大鼠自发性偏头痛样行为。

5-HT_(1A)受体激动剂和拮抗剂的设计

在过去10年中,人们研究5—HT_(1A)的目标不断地改变。早期的重点是在研究5—HT_(1A)的配体及其生物作用的分析方面;尔后,开始寻找5—HT_(1A)的选择性激动剂和5—HT_(1A)的拮抗剂。接着又寻找5—HT_(1A)的选择性拮抗剂。近年来,人们对5—HT_(1A)在突触前、突触后的部分激动剂和具有激动和拮抗两重活性的化合物以及受体的保存产生了浓厚的兴趣。本文主要是对5-HT_(1A),尤其是对激动剂。

中脑导水管周围灰质5-HT_7受体在神经病理性疼痛中的镇痛作用研究

目的:探讨神经病理性疼痛大鼠中脑导水管周围灰质外侧区(l PAG)中5-羟色胺7(5-HT7)受体活化在神经病理性疼痛中的镇痛作用。方法:SD大鼠60只,均分为5组:正常组、神经病理性疼痛组(CCI组)、假CCI组、CCI加AS-19和CCI加SB-269970组。制备CCI大鼠模型,检测各组大鼠机械痛阈变化;免疫印迹法检测l PAG中5-HT7受体蛋白表达情况;在CCI大鼠l PAG中微量注射5-HT7受体特异性激动剂AS-19(6μmol/0.3μl)以及特异性拮抗剂SB-269970(3μmol/0.3μl)后观察药物对CCI大鼠机械痛阈的影响。结果:神经病理性疼痛大鼠机械痛阈下降伴l PAG中5-HT7受体蛋白表达上调,与假手术组大鼠比较差异有统计学意义(P<0.001)。CCI大鼠l PAG注射AS-19后,机械痛阈显著上升(P<0.001)且可被预先注射SB-269970所抑制。结论:l PAG中5-HT7受体活化后通过激活机体内源性镇痛系统对神经病理性疼痛大鼠产生镇痛作用。

5-HT_4受体部分激动剂应激性肠综合征治疗药替加色罗(tegaserod)

1商品名Zelmac,Zelnorm2化学名2-((5-曱氧基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)-N-戊基-联氨羰亚氨基(Z)