基于从头设计及ADMET的木姜子属中木脂素类化合物5-LOX抑制剂筛选研究(Ⅱ)

5-脂氧合酶(5-LOX)作为白三烯生物合成的关键酶之一,是炎症反应研究中的重要靶点.目前其相关上市药物存在肝毒性、半衰期短等不足,因此肝毒性较小且抑制活性较高的5-LOX抑制剂具有开发研究的必要.文章在前期研究基础上,发现传统药物资源木姜子属植物中的木脂素类化合物可能具有一定的5-LOX抑制活性,因此采用从头设计、类药规则和ADMET筛选等计算机辅助药物设计技术,对其进行深入研究.研究发现从头设计碎片生长分子均有较好的筛选结果,且其中有11个小分子,分子对接打分值较高,残基结合模式与齐留通较为类似,特别是其具有肝毒性较小、血浆蛋白结合率较低的优势特性.研究结果显示木姜子属植物中木脂素类化合物的11个从头设计衍生小分子具有一定的潜在5-LOX抑制活性,且具有肝毒性较小、血浆蛋白结合率较低的优势,具有一定深入研究价值,并且通过对残基相互作用模式的分析,为后续研究提供了一定的参考.

基于分子对接及药效团模型的木姜子属木脂素类化合物5-LOX抑制剂筛选研究(Ⅰ)

脂氧合酶-5(5-LOX)是炎症反应中的关键酶之一,其中目前以其作为炎症治疗靶点的上市药物大多有肝毒性、半衰期短等不足之处,因此新型的5-LOX抑制剂的开发十分有必要性.在前期研究基础上,发现传统药物资源木姜子属植物中的木脂素类化合物可能具有一定的抗炎活性,于是进一步采用分子对接与药效团模型的虚拟筛选方式,对其进行研究.研究发现35个木脂素类分子均有较好的匹配度,其中32号、33号化合物在两种筛选方式中都有较高的打分结果,且靶点蛋白结合模式与阳性对照齐留通(zileuton)有较高的相似度.研究结果显示,木姜子属植物中的木脂素类化合物可能具有潜在5-LOX抑制活性,且其中的32号、33号分子具有较高的潜在研究价值,值得进一步深入研究.

基于全新药物设计方法的木姜子属酰胺类化合物5-LOX抑制剂筛选研究

目的采用基于分子对接及从头设计的方法从木姜子属酰胺类化合物中寻找潜在的5-脂氧合酶(5-lipoxygenase,5-LOX)抑制剂并改造提高其预期活性。方法通过文献资料收集了木姜子属植物中现已分离鉴定的酰胺类化合物10个。应用分子对接技术,通过与5-LOX抑制剂筛选相关的蛋白结晶的对接分析,筛选出木姜子属植物中最优的酰胺类化合物。再以该化合物为基础进行分子库扩充,并通过对该分子库进行类药规则和ADMET筛选,选择其中排名前五的分子进行从头设计碎片生长,最后再从设计结果中筛选出更优的5-LOX潜在抑制剂。结果通过分子对接分析筛选出了木姜子属植物中最优的酰胺化合物N-反式-3,4-亚甲基肉桂酰-3-甲氧基酪胺,利用类药规则和ADMET筛选出9个相对符合药理毒理性质要求的类似分子,采用从头设计方法筛选了出打分值较高的候选化合物6个,并初步阐释了优良5-LOX抑制剂可能的活性残基结合情况。结论木姜子属中酰胺类化合物及其衍生物可能通过抑制5-LOX来发挥抗炎活性作用,相对于传统筛选和改造,分子对接和从头设计技术节约了大量的资源,为新型5-LOX抑制剂的研发提供了一定的参考。

COX/5-LOX双重抑制剂ZLJ-6对脂多糖诱导下巨噬细胞炎症因子表达的影响

研究COX/5-LOX双重抑制剂ZLJ-6对脂多糖(LPS)诱导下RAW 264.7细胞炎症模型的抗炎作用。采用LPS(1μg/mL)刺激生长良好的RAW 264.7巨噬细胞建立细胞炎症模型,在不同浓度的ZLJ-6(3,10,30μmol/L)作用下,用Griess法检测细胞培养液中NO的含量,用ELISA法检测TNF-α、IL-6含量,并用Western blotting检测各组细胞中环加氧酶-2(COX-2)和诱导型一氧化氮激酶(iNOS)的表达。ZLJ-6能剂量依赖性地抑制LPS诱导的RAW264.7细胞NO的释放以及TNF-α、IL-6等炎症因子的生成,同时抑制COX-2和iNOS的表达。结果表明,ZLJ-6具有抑制LPS诱导的RAW 264.7细胞炎症反应的作用,其抗炎机制可能通过抑制COX-2、iNOS的表达以及炎症介质NO以及TNF-α、IL-6的产生。

ESI-LC-MS法测定菘蓝中COX-2/5-LOX双重抑制剂色胺酮的含量

菘蓝(Isatis tinctoria)在欧洲和中国被作为一种古老的染料和具有抗炎作用的草药。近来从中分离出有效成分色胺酮即板蓝根二酮(吲哚-[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮)为环氧酶-2(COX-2)和5-脂氧合酶(5-LOX)的双重抑制剂。本次建立了一种HPLC方法。

环氧化酶-2/5-脂氧合酶双效抑制剂的抗炎研究进展

对化学合成类以及天然产物类COX-2/5-LOX双效抑制剂在炎症方面的研究进展进行综述.COX-2/5-LOX双效抑制剂从酶活性和酶生成量两方面对COX-2/5-LOX进行抑制.研究报道表明,目前进入临床阶段的化学合成类化合物二叔丁基苯酚类、吡咯里嗪衍生物以及修饰型NSAIDs类化合物通过抑制COX-2/5-LOX活性从酶水平上发挥抗炎作用.天然产物提取液及单体化合物(黄酮类、多酚类、生物碱类、有机酸、萜类等化合物)既可通过调节NF-κB信号通路、p38MAPK信号通路抑制COX-2/5-LOX蛋白表达,减少COX-2/5-LOX生成量,又可通过氧自由基影响COX-2/5-LOX活性,对COX-2/5-LOX从基因水平和酶水平两方面进行抑制.

非甾体抗炎药的研究进展

传统非甾体抗炎药对环氧化酶的选择性较差,副作用明显,临床应用受限。近年来,一些疗效好、副作用低的新型非甾体抗炎药相继问世,应用于临床。本文主要综述了选择性COX-2抑制剂、一氧化氮释放型非甾体抗炎药以及选择性5-LOX/COX-2双重抑制剂三类非甾体抗炎药中的代表药物的研究进展。

对氨磺酰基苯亚甲基环酮类化合物的合成及抗炎活性

目的:研究对氨磺酰基苯亚甲基环酮类化合物的合成及其抗炎活性。方法:将三环类选择性COX-2抑制剂的药效团对氨磺酰基苯基与五元含氮杂环酮拼合,合成对氨磺酰基苯亚甲基环酮类化合物,采用二甲苯致小鼠耳肿胀及角叉菜胶致大鼠足跖肿胀两种模型评价其抗炎活性,并考察其连续7 d灌胃给药对大鼠胃肠道的影响。结果:合成了12个目标化合物(LHZ-101～LHZ-112),结构经质谱、红外光谱、核磁共振氢谱和元素分析确证。小鼠耳肿胀模型显示LHZ-105,LHZ-106,LHZ-111具有明显的抗炎活性;角叉菜胶致大鼠足跖肿胀模型显示LHZ-106,LHZ-111具有较强的抗炎活性;LHZ-105,LHZ-106,LHZ-111的胃肠道副作用小于阳性药双氯芬酸钠和C I-1004。结论:对氨磺酰基苯亚甲基环酮类化合物具有一定的抗炎活性,胃肠道副作用较小,值得进一步研究。