药用胶塞中抗氧剂2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚含量测定及迁移量研究

目的建立测定药用胶塞中抗氧剂2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)含量,以及其在头孢类注射剂溶液中迁移量的气相色谱法。方法色谱柱为DB-Waxetr毛细管柱(30 m×0.32 mm,1.00μm),载气为N_(2),进样量为1μL,流速为2.0 mL/min,分流比为20∶1,柱温采用程序升温,气化室温度为220℃,火焰离子化检测器,检测器温度为250℃。结果BHT质量浓度在0.5045~50.4500μg/mL范围内与峰面积线性关系良好(r=1.0000,n=7);检测限为0.2018μg/mL,定量限为0.5045μg/mL;平均加样回收率为97.85%,RSD为1.18%(n=6)。药用胶塞中BHT最高含量为64.19μg/g,药品中抗氧剂BHT最高迁移量为14.60μg/g。结论该方法操作简单,灵敏度高,结果准确,重复性和稳定性均较好,可用于药用胶塞中BHT的含量测定及迁移量研究。

利用四氮杂大环镍配合物催化Briggs-Rauscher振荡反应测定2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚的新方法

报道了一种利用四氮杂大环配合物催化Briggs-Rauscher(BR)振荡反应测定2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)的方法,所涉及的体系为H_2SO_4-KIO_3-[NiL](ClO_4)_2-MA-H_2O_2(其中L为四氮杂大环5,7,7,12,14,14-六甲基-1,4,8,11-四氮环杂十四-4,11-二烯,MA表示丙二酸)。通过研究发现,在该体系中加入一定浓度的BHT,会使得振荡体系的周期、振幅等都发生改变,同时体系会产生抑制时间。当BHT浓度在1.95×10^(-7)~6.25×10^(-6)mol/L范围内,抑制时间与加入的BHT浓度呈很好的二次函数关系;当BHT浓度在6.25×10^(-6)~1.56×10^(-5)mol/L范围内,抑制时间与加入的BHT浓度呈很好的一次线性关系。为了达到更好的定量检测效果,对各组分的浓度进行了优化,使得检测效果达到最佳,最后对反应机理进行了探讨。

3,5-二叔丁基-4羟基苯基丙酸甲酯合成技术优化研究

研究了2,6-二叔丁基苯酚和丙烯酸甲酯的Michael加成反应机理。考察了不同催化剂配比对该反应体系的影响,确定较优的催化剂配比为KOH与NaOH物质的量比为4,n(M^(+))/n(酚)=3%。在该催化剂配比下,对原料配比、滴加速率、反应压力、反应温度、反应时间等工艺参数进行了系统的研究,得出3,5-二叔丁基-4羟基苯基丙酸甲酯的最优合成工艺参数。该结果可用于指导实际生产中的操作优化。

气相色谱质谱法测定橡胶制品中的2,2′-亚甲基双-(4-甲基-6-叔丁基苯酚)

建立2,2′-亚甲基双-(4-甲基-6-叔丁基苯酚),即抗氧剂2246,在橡胶制品中的气相色谱质谱法。样品用二氯甲烷∶正己烷(1∶1)超声萃取,气相色谱质谱检测。结果表明,抗氧剂2246的质量浓度在1~50 mg/L范围内与峰面积的线性相关系数为0.9993,方法检出限为14 mg/kg,平均加标回收率为97%~113%,相对标准偏差为2%~3%。该方法分析时间短、精密度好,适用于橡胶制品中抗氧剂2246的快速检测。

卡巴拉汀透皮贴片中2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚的HPLC法测定

建立了高效液相色谱法测定卡巴拉汀透皮贴片中的抗氧剂2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚（BHT）。采用冰水浴超声提取卡巴拉汀透皮贴片中的BHT,采用Inert Sustain C18色谱柱,流动相为甲醇∶20 mmol/L乙酸铵缓冲溶液（80∶20）,检测波长278 nm。BHT在2.25~13.50μg/ml范围内线性关系良好,定量限为90 ng/ml。平均回收率为100.9%,RSD为3.17%。

2,2'-亚甲基-双(4,6-二叔丁基苯酚)制备及表征

以2,4-二叔丁基苯酚和甲醛为原料,通过乳液缩聚的方法合成2,2'-亚甲基-双(4,6-二叔丁基苯酚)。采用单因素实验设计方法,分别研究甲醛用量、甲醛加入方式、催化剂用量、乳化剂用量、反应时间、反应温度对产物理论转化率的影响,确定其最优的合成工艺条件为2,4-二叔丁基苯酚0.05 mol,去离子水50 mL,甲醛7mL,乳化剂0.2 g(0.000 87 mol),硫酸0.25 mL,温度70℃,氮气保护,强力搅拌作用,此时产率达98%、纯度达97%。通过红外吸收光谱、核磁共振谱、示差扫描量热分析和热失重分析等对合成产物进行结构和物性参数分析和测定。结果表明:该工艺条件下得到的产物为2,2'-亚甲基-双(4,6-二叔丁基苯酚),IR谱图上2 957、3532、1 394、1 362 cm-1处为其特征官能团吸收峰,1H-NMR或13C-NMR在3.979 6或29.042 5～34.775 1的化学位移峰表明,甲醛与酚成功缩合,实现桥联;通过DSC和TG测得,产物的熔点和分解温度分别为150℃和202.47℃,与目标产物一致。

2,2’-亚甲基双(4,6-二叔丁基)苯酚磷酸钠的合成

以2,4-二叔丁基苯酚和甲醛为原料经缩合、磷酸酯化、水解反应合成了2,2’-亚甲基双(4,6-二叔丁基)苯酚磷酸钠。通过正交实验考察了缩合反应中原料配比、催化剂用量、反应时间、溶剂用量对产品收率的影响,最佳工艺条件为:酚醛摩尔比为2∶1.5;硫酸用量为4%;反应时间为2 h;甲苯35 mL。经红外光谱分析及熔点测定确定所得产品为题目化合物。

微波萃取/催化紫外光度法快速测定2,6-二(叔丁基)-4-甲基苯酚

采用微波萃取、催化技术 ,改进了喷气燃料中抗氧剂 2 ,6 二 (叔丁基 ) 4 甲基苯酚的测定方法。使整个试验时间由原来的 2h缩短到 2 0min左右 ,克服了常规水浴回流法萃取时间长的缺点 ,实现了快速检测。在 0 .6～ 3.0mg·L- 1的测定范围内 ,相对标准偏差小于 3%,回收率在 94 .9%～ 99.9%,同时有利于降低能耗。

高位阻双酚2,2′-亚甲基双(4,6-二叔丁基苯酚)的合成

以2,4-二叔丁基苯酚和甲醛为原料,乳液缩合法合成2,2′-亚甲基双(4,6-二叔丁基苯酚)(MB46)。分别考察了催化剂和表面活性剂种类及用量、水的用量及反应时间等对反应的影响,实验结果表明,表面活性剂的种类对反应有很大的影响,采用阴离子表面活性剂十二烷基硫酸钠效果较好。在2,4-二叔丁基苯酚10.3g、甲醛2.5mL的合成条件下,最佳工艺参数为:十二烷基硫酸钠0.1g,水的用量为40mL,反应时间为7h,硫酸用量为0.6mL。

4-叔丁基-2,6-二(4-吗啉甲基)苯酚的合成

在碱催化条件下,以对叔丁基酚为底物,与甲醛和吗啉进行Mannich反应,制备了4 叔丁基2, 6 二(4 吗啉甲基)苯酚。最佳工艺条件为: 80℃回流反应8h,w(NaOH) =10%的水溶液进行催化,收率83 8%。并通过红外光谱、核磁共振氢谱和碳谱对目标产物进行了结构表征。

抗氧剂4-羟甲基-2,6-二叔丁基苯酚的合成与应用

以2,6-二叔丁基苯酚和多聚甲醛为原料,在叔丁醇作溶剂的条件下合成了酚类抗氧剂4-羟甲基-2,6-二叔丁基苯酚,最佳反应条件为:反应时间4h,反应温度20℃,多聚甲醛与2,6-二叔丁基苯酚物质的量之比为2∶1,催化剂用量为2,6-二叔丁基苯酚物质的量的3%,产品熔点在139～140℃,收率大于45%。介绍了产物作为中间体在其他抗氧剂合成中的应用。

6-叔丁基-3-氯甲基-2,4-二甲基苯酚的合成

以2,4-二甲基-6-叔丁基苯酚、多聚甲醛和三氯氧磷为原料,在四氯化碳溶剂中合成了6-叔丁基-3-氯甲基-2,4-二甲基苯酚并确定较佳的工艺条件,分别考察了物料配比、反应温度、反应时间和相转移催化剂用量对反应收率的影响。确定较佳工艺为:在四氯化碳溶剂中,反应温度为40℃,2,4-二甲基-6-叔丁基苯酚用量为60 g,多聚甲醛12 g,浓盐酸30 g,相转移催化剂4 g,三氯氧磷40 g。在上述条件下,6-叔丁基-3-氯甲基-2,4-二甲基苯酚的收率为95%,纯度>99%(HPLC面积归一化法),产品结构经IR、MS和~1H-NMR表征。

三氯化铝催化剂制备2,2’-亚甲基双(4,6-二叔丁基苯酚)

以2,4-二叔丁基苯酚和甲醛为原料,乳液缩合法合成2,2′-亚甲基双(4,6-二叔丁基苯酚)(MB46)。分别考察了催化剂、表面活性剂和水的用量及反应时间对反应的影响,实验结果表明在2,4-二叔丁基苯酚10.3 g、甲醛2.5 mL的合成条件下,最佳条件为:三氯化铝催化剂0.95 g;十二烷基硫酸钠0.2 g;水的用量为48 mL;反应时间为8 h。

注射用埃索美拉唑钠中2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚和4-叔丁基酚迁移量的UPLC法测定

建立了超高效液相色谱法测定注射用埃索美拉唑钠中的2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)和4-叔丁基酚。采用二氯甲烷提取4-叔丁基酚和BHT,使用Eclipse plus C18柱,流动相为水和甲醇,线性梯度洗脱,检测波长280 nm。结果表明,BHT和4-叔丁基酚在0.4~10.0μg/ml范围内线性关系良好,回收率为81%~117%,RSD为0.4%~6.6%。本方法简捷、可靠,可为不同制剂中BHT和4-叔丁基酚的迁移量测定提供参考。

新工艺法合成2,2′-亚甲基双(4,6-二叔丁基苯酚)

实验以2,4-二叔丁基苯酚、多聚甲醛为反应原料,36%盐酸为催化剂,在含有双十二烷基二苯醚双磺酸钠、十二烷基苯磺酸钠的水乳液中进行酚醛缩合反应,制备了2,2′-亚甲基双(4,6-二叔丁基苯酚)(2246-A)。考察了合成2246-A的适宜工艺条件。在n(2,4-酚)∶n(多聚甲醛)=2∶(1.0～1.20);m(2,4-酚)∶m(乳化剂)=1∶(0.006～0.01);m(2,4-酚)∶m(催化剂)=(4.3～10)∶1的条件下,反应温度85～88℃,反应时间5.5～6.0 h,得到2246-A的摩尔收率95.7%。

2,6-二叔丁基-4-氯甲基苯酚的合成和结构表征

以2,6-二叔丁基苯酚、多聚甲醛、氯化氢气体为原料,在冰乙酸溶剂中合成了2,6-二叔丁基-4-氯甲基苯酚,考察原料配比、反应温度、反应时间对产物收率的影响。结果表明,较佳的工艺条件为:在冰乙酸溶剂中,2,6-二叔丁基苯酚与多聚甲醛的摩尔比为1∶1.3,反应温度为30~40℃,反应时间为6 h。在上述条件下,2,6-二叔丁基-4-氯甲基苯酚的收率为84.7%,纯度可达96.8%。产物结构经红外光谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱表征,与目标产物结构一致。

4,4'-亚甲基双(2,6-二叔丁基苯酚)的合成

研究了以2,6-二叔丁基苯酚为主要原料,与甲醛反应,在一定的条件下,合成4,4'-亚甲基双(2,6-二叔丁基苯酚)的方法。考察了投料比、溶剂的浓度、催化剂等因素对反应的影响。结果表明,在以氢氧化钠为催化剂的条件下,当乙醛与2,6-二叔丁基苯酚的摩尔比约为0.55,催化剂的量为0.5g左右,乙醇水溶液的深度为75%时,反应3小时左右所得产品的产率最高。对精制后的产品用红外光谱分析进行表征。

2,4-二甲基-6-叔丁基苯酚中杂质成分的分离与检测

通过气质联用方法,对2,4-二甲基-6-叔丁基苯酚中的杂质进行分离和检测,经过库检索和人工解析发现:杂质主要包括2,4-二甲基苯酚、1-(叔丁基硫)-4-甲基苯、2-叔丁基-(邻、间、对)-甲基苯酚、2-叔丁基-5-甲基苯甲醚等4种化合物。

2,4-二甲基-6-叔丁基苯酚的合成

以2,4-二甲基苯酚、异丁烯为原料,浓硫酸为催化剂进行烷基化反应制备2,4-二甲基-6-叔丁基苯酚,并用气相色谱、核磁、质谱及红外等对产物进行结构表征。讨论了异丁烯通入量和反应时间、温度以及催化剂用量对反应收率的影响,同时进行了稳定性实验。目标产品纯度99%,相对于2,4-二甲基苯酚收率达到95%以上。

2,2'-亚甲基双(4,6-二叔丁基苯基)磷酰氯的合成与表征

以2,2'-亚甲基双(4,6-二叔丁基苯)酚为原料,三乙胺作为溶剂与缚酸剂,合成聚丙烯成核剂2,2'-亚甲基双(4,6-二叔丁基苯基)磷酰钠(NA-11)的中间体2,2'-亚甲基双(4,6-二叔丁基苯基)磷酰氯。主要讨论了反应条件、三氯氧磷(POCl3)的滴加温度、反应温度、以及反应时间对收率的影响。结果表明:当POCl3滴加温度为5℃、反应温度为40℃、反应2 h下收率为85.16%,产品质量较好。重结晶溶剂选择乙腈。对产物进行了IR、TGA、1H NMR与MS表征。结果表明:产物结构与2,2'-亚甲基双(4,6-二叔丁基苯基)磷酰氯相一致。