6-氟-4-羟基-3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2 H)-羧酸叔丁酯的合成、晶体结构及抗肿瘤活性研究

喹喔啉类化合物由于具有显著的生物活性而被广泛应用于医药、化工领域,特别是抗癌药物研发领域。本文通过四步反应法首次合成了6-氟-4-羟基-3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-1(2 H)-羧酸叔丁酯,经溶液结晶法获得其单晶体。晶体学分析表明,该化合物属单斜晶系,空间群C2/c,晶胞常数a=1.28663(10)nm,b=2.25249(17)nm,c=1.01564(7)nm,Z=8,ρ_(c)=1.359 g·cm^(-3),R=0.0538,R_(w)=0.1406。在B3LYP/6-311+G(2d,p)模式下使用密度泛函理论(DFT)计算了该化合物的最佳结构,与X射线单晶衍射确定的晶体结构基本一致。抗肿瘤活性研究表明其有良好的抗肿瘤作用。此外,通过DFT计算了分子的静电势和前沿分子轨道。

抗硫化返原剂二水合六亚甲基-1,6-二硫代硫酸二钠的制备

使用1,6-二氯己烷与五水合硫代硫酸钠合成出抗硫化返原剂二水合六亚甲基-1,6-二硫代硫酸二钠,通过正交试验和单因素实验考察其粗产品的合成工艺条件;对获得的产品进行重结晶纯化,结合硫代硫酸钠在乙醇-水溶液体系中不同温度的溶解度获得重结晶过程中溶剂的最优乙醇浓度、重结晶温度和结晶次数;最后对所合成产品进行了傅里叶变换红外光谱、X射线衍射及热重-差示扫描量热法的分析。结果表明,合成二水合六亚甲基-1,6-二硫代硫酸二钠的最佳反应条件为1,6-二氯己烷质量分数14%、乙醇与水的质量比3/4、反应体系pH值9、反应温度83℃,此时所合成粗产品的纯度和收率最高;使用质量分数为80%的乙醇溶液在20℃下重结晶精制2次,可制得纯度达97%以上、单程收率在80%以上的产品。

UV944中间体2,6-二氯-4-叔辛胺-1,3,5-三嗪的合成研究

本文对用三聚氯氰和叔辛胺合成UV944中间体2,6-二氯-4-叔辛胺-1,3,5-三嗪的工艺进行了研究,考察了溶剂、原料配比、束酸剂、反应温度、反应时间等的影响。结果表明:在加入原料2摩尔倍的甲苯、n (叔辛胺):n(三聚氯氰)=1.05、以碳酸钠-碳酸氢钠(1.5:1)缓冲体系作束酸剂、反应温度为5-8℃、反应时间为5h的优化工艺条件下可得到得率在85%以上、GC含量为98.4%的产品。

维生素D通过Nrf2/HO-1抑制铁死亡缓解6-羟基多巴胺所致PC12细胞损伤的作用机制研究

目的 探讨维生素D(VD)缓解6-羟基多巴胺(6-OHDA)所致PC12细胞损伤的作用与铁死亡及Nrf2/HO-1通路激活的关系。方法 利用6-OHDA构建PC12细胞帕金森病(PD)模型,不同浓度的VD分别联合铁死亡激活剂(Erastin)或Nrf2抑制剂(ML385)干预后,CCK-8法检测PC12细胞活力变化。将PC12细胞分成空白对照组(Control)、6-羟基多巴胺组(6-OHDA)、维生素D组(VD)、铁死亡激活剂组(Erastin)、铁死亡激活剂+维生素D组(Erastin+VD)、Nrf2抑制剂组(ML385)、Nrf2抑制剂+维生素D组(ML385+VD),对应干预结束后,Annexin V-FITC/PI双染检测细胞凋亡水平,检测丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、乳酸脱氢酶(LDH)、谷胱甘肽(GSH)含量,铁离子试剂盒检测铁离子含量,qRT-PCR检测谷胱甘肽过氧化酶4(GPX4)、铁蛋白重链多肽1(FTH-1)、胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白(XCT,也称SLC7A11)、转铁蛋白受体(TFR-1)表达,Western blot检测Nrf2/HO-1通路激活情况。结果 与Control组比较,6-OHDA、Erastin、ML385均显著抑制PC12细胞活力(P<0.01),促进细胞凋亡(P<0.01);LDH、MDA水平升高(P<0.01), GSH、SOD水平降低(P<0.01),铁离子含量升高(P均<0.01),GPX4、FTH-1、XCT等的表达降低(P均<0.01),TFR-1的表达显著升高(P<0.01),Nrf2、HO-1的表达被显著抑制(P<0.01);与6-OHDA组比较,VD可显著促进PC12细胞活力(P<0.01)、抑制细胞凋亡(P<0.01),降低LDH、MDA水平(P均<0.01),升高GSH、SOD水平(P均<0.01),抑制铁离子沉积(P均<0.01),GPX4、FTH-1、XCT等的表达均显著升高(P均<0.01),TFR-1的表达显著降低(P<0.01),Nrf2、HO-1表达升高(P<0.01);ML385可显著抑制VD对上述指标的调控作用。结论 维生素D可激活Nrf2/HO-1通路,缓解6-OHDA所致PC12细胞铁死亡。

缚酸剂对合成光稳定剂944中间体4,6-二氯-2-叔辛基氨基-1,3,5-三嗪的影响

以三聚氯氰和叔辛胺为主要原料合成了光稳定剂944中间体4,6-二氯-2-叔辛基氨基-1,3,5-三嗪。实验考察了氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠等无机碱和有机碱在上述合成过程中的缚酸作用,确定了较好的缚酸剂为二异丙基乙胺。与传统的氢氧化钠缚酸法相比,无水环境下使用二异丙基乙胺可杜绝三聚氯氰的水解。经实验优化,产物收率达97.0%以上,液相色谱纯度大于99.8%,以此为原料合成光稳定剂944,其收率较氢氧化钠缚酸法提高约5.0%。

1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-5-氨基吡唑及其磺酰胺的合成及晶体结构

2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺经重氮化后与2,3-二氰基丙酸酯反应合成了1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-5-氨基吡唑(1),1与苯磺酰氯、对甲基苯磺酰氯、甲基磺酰氯反应,得到1的苯磺酰胺2a、对甲基苯磺酰胺2b和双甲基磺酰胺2c.通过元素分析、红外光谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、质谱等手段对其结构进行了表征.用X射线单晶衍射测定了化合物1,2a和2c的晶体结构.1属于正交斜方晶系,Pbca空间群,晶胞参数a=1.61739(7)nm,b=1.62480(7)nm,c=3.10857(13)nm,α=β=γ=90°,V=8.1691nm3,Z=24,R=0.1089,wR=0.2545.2a属于单斜晶系,C2/c空间群,晶胞参数a=3.35144(18)nm,b=0.97948(5)nm,c=2.44717(12)nm,β=102.460(1)°,V=7.8440(7)nm3,Z=8,R=0.1831,wR=0.2600.2c属于三斜晶系,P-1空间群,晶胞参数a=0.84681(7)nm,b=0.89652(83)nm,c=1.43497(12)nm,α=75.198(2)°,β=87.918(1)°,γ=65.395(1)°,V=0.9546nm3,Z=2,R=0.049,wR=0.135.

4-(9-蒽基)-6-辛氧基-1,3,5-三嗪-2-胺的合成及其在酸性介质中的光谱行为研究

以2,4-二氯-6-辛氧基-1,3,5-三嗪为原料,经Kumada偶联及胺化两步反应合成了三嗪胺衍生物:4-(9-蒽基)-6-辛氧基-1,3,5-三嗪-2-胺(AOOTA),总产率为38%.通过紫外-可见吸收光谱及荧光光谱研究了氯仿溶液中AOOTA在乙酸(HOAc)及三氟乙酸(TFA)作用下的光谱行为.研究发现AOOTA与HOAc在基态及激发态下均不能发生双氢键作用,而AOOTA与TFA相互作用基态下形成双氢键复合物,激发态下由于分子中蒽基及辛氧基与三嗪环间的C—C单键以及C—O单键的自由旋转,从而使得AOOTA与TFA分子间不能形成有效的氢键相互作用.

（4R-cis）-6-[2-[2-（4-氟苯基）-5-（1-异丙基）-3-苯基-4-[苯胺（羰基）]-^1H-吡咯-1-基]乙基]-2，2-二甲基-1，3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯的波谱学研究

对 (4R cis) 6 [2 [2 (4 氟苯基 ) 5 (1 异丙基 ) 3 苯基 4 [苯胺 (羰基 ) ] 1 H 吡咯 1 基 ]乙基 ] 2 ,2 二甲基 1 ,3 二氧己环 4 乙酸叔丁酯的傅里叶变换离子回旋共振质谱 (FT ICR MS)、核磁共振氢谱 (1 H NMR)、碳谱(1 3 C NMR)以及1 H同核位移相关谱 (1 H 1 HCOSY)、检出1 H的异核多量子相干谱 (HMQC)和1 H检测的异核多键相关谱 (HMBC)报道并进行解析。确定了1 H谱、1 3 C谱中各谱峰的归属 ,研究了其六元环部分的立体构象 。

2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌／NaNO2催化9，10-二氢蒽氧化脱氢

设计了一种由2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)和NaNO2组成的复合催化剂,该催化剂在9,10-二氢蒽氧化脱氢生成蒽的反应中表现出很高的催化活性和选择性.在120℃和1.3MPaO2下反应8h,9,10-二氢蒽转化率达到99%以上,蒽的选择性为99%.采用红外光谱和核磁共振方法对催化氧化脱氢的反应历程进行了研究.结果表明,9,10-二氢蒽氧气氧化脱氢生成蒽的反应是通过DDQ/DDQH2和NO2/NO两个氧化还原对的电子传递来推动的,以DDQ/NaNO2为催化剂可以有效催化9,10-二氢蒽氧化脱氢生成蒽.

鼠脑组织中6-羟基-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉及其相关生物胺的高效液相色谱-电化学检测

建立了大鼠脑组织中6-羟基-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉（6-OH-MTHβC）、5-羟色胺（5-HT）和5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）含量的高效液相色谱-库仑阵列电化学检测（HPLC-ECD）方法。采用的色谱柱为Discovery（HS F5柱（250mm×4.6mm,5μm）,流动相为缓冲液（40mmol/L柠檬酸＋20mmol/L磷酸氢二钠＋0.3mmol/L乙二胺四乙酸二钠,pH4.0）-甲醇（体积比为78∶22）混合液,流速为1mL/min。6-OH-MTHβC、5-HT、5-HIAA在1.0~500.0μg/L范围内线性关系良好（r〉0.999 2）,检出限分别为0.56,0.26,0.53μg/L,日内和日间精密度（以相对标准偏差表示）均低于6.1%,回收率分别为87.1%~98.2%,87.0%~95.3%,90.1%~97.7%。用该方法检测新生7d的SD胎鼠脑内6-OH-MTHβC及5-HT、5-HIAA的含量,发现SD胎鼠在急性酒精中毒8h后6-OH-MTHβC显著上升（P〈0.05）;而5-HT和5-HIAA的含量有所下降,但无显著性差异。该法简便、稳定、灵敏度高,适用于测定鼠脑组织中6-OH-MTHβC和5-HT,5-HIAA含量的相关研究。

Rottlerin通过抑制PKCδ-ERK1/2通路减轻6-羟基多巴胺所致多巴胺能细胞凋亡

近来发现新的蛋白激酶Cδ亚型(PKCδ)的磷酸化激活与帕金森病(PD)中神经元的缺失有关.我们的前期研究发现,PKCδ磷酸化参与6-羟基多巴胺引起的多巴胺能细胞的毒性作用,但其具体机制尚不清楚.本研究以TUNEL检测发现,6-羟基多巴胺引起较显著的细胞凋亡,PKCδ抑制剂Rottlerin可减轻6-羟基多巴胺诱导的凋亡,总PKC抑制剂Bis、钙依赖性PKC(α和β)抑制剂G6976对6-羟基多巴胺诱导的凋亡无影响.采用Western免疫印迹杂交实验发现,6-羟基多巴胺持续性激活ERK 1/2和PKCδ,Rottlerin既可抑制PKCδ的磷酸化激活,又可抑制ERK的磷酸化激活,而MEK抑制剂U0126仅能抑制ERK 1/2磷酸化激活,对PKCδ磷酸化却无显著影响.这说明PKCδ是6-羟基多巴胺持续性激活ERK 1/2的上游激酶.本研究结果提示,在凋亡过程中PKCδ仍然是ERK1/2激活的上游激酶,阻断PKCδ磷酸化可阻断ERK1/2持续激活.Rottlerin正是由于阻断PKCδ的激活,进一步阻断ERK1/2持续激活,减轻多巴胺能细胞的凋亡.因此,Rottlerin可能对防治帕金森病患者神经元缺失有一定作用.

新型N-氨基取代的1,6-亚甲基桥[10]轮烯-3,4-二甲酰亚胺的无溶剂合成

以1,6-亚甲基桥[10]轮烯-3,4-二乙酯为原料,简便地合成了二甲酸酐(2);2与肼在氮气保护下,无溶剂于170℃反应30 min,以较高收率合成了4个新型N-氨基取代的1,6-亚甲基桥[10]轮烯-3,4-二甲酰亚胺,其结构经1HNMR,13C NMR,MS及HR-MS表征。

应用AM1方法研究3-芳胺甲烯基-6-烷基-5,6-二氢-二氢吡喃-2,4-二酮的催化氢化反应机理

以 3-(对甲基 )苯胺甲烯基 -6-甲基 -5 ,6-二氢 -二氢吡喃 -2 ,4 -二酮为例 ,用半经验量子化学方法和UHF/6-31 1 G水平上的从头算研究了 3-芳胺甲烯基 -6-烷基 -5 ,6-二氢 -二氢吡喃 -2 ,4 -二酮类农药化合物催化氢化的反应机理 .通过对反应物、中间物和产物的生成热、净电荷、键序以及前线轨道能量的计算和分析认为标题化合物的催化氢化反应不仅发生了碳碳双键的加成反应 。

6-羟基多巴胺诱导PC12细胞帕金森病模型中CaBP1表达的研究

目的应用蛋白质组学技术研究6-羟基多巴胺(6-OHDA)诱导PC12细胞帕金森病(PD)模型中钙结合蛋白1(CaBP1)的表达。方法在建立6-OHDA诱导PC12细胞帕金森病模型的基础上,分别提取6-OHDA处理组和对照组细胞总蛋白,应用荧光差异双向凝胶电泳(DIGE)技术获得蛋白点的差异表达信息,运用基质辅助激光解吸/电离飞行时间质谱仪(MALDI-TOFMS)鉴定出差异蛋白质。结果DIGE分析发现6-OHDA组表达明显增高的一个蛋白质点,经质谱分析鉴定确认为CaBP1。结论6-OHDA诱导PC12细胞的帕金森病模型中CaBP1表达增高,提示CaBP1增高可能与PD的发病机制有关。

甲硫氨酸与2,3-二氯-5,6-二氰-1,4-苯醌的荷移反应

用分光光度法研究了甲硫氨酸与2,3-二氯-5,6-二氰-1,4-苯醌(DDBQ)的荷移反应。实验表明,在pH=9.0三酸缓冲溶液中,在50℃水浴中加热30min,两者可形成稳定的1∶1型的荷移络合物。此络合物的λmax=343nm,表观摩尔吸光系数ε=1.4×104L·mol-1·cm-1,在0.4—15.0μg/mL范围内符合比耳定律,回收率在98.24%—101.1%,相对标准偏差为0.89%—0.95%。

新型N-取代-1,6-亚甲基桥[10]轮烯-3,4-二甲酰亚胺的合成

以1,6-亚甲基桥[10]轮烯-3,4-二羧酸乙酯为原料,经皂化、酸化直接得到了一种新型中间体1,6-亚甲基桥[10]轮烯-3,4-二甲酸酐,该酸酐与相应的伯胺(苯胺,苄胺,苯乙胺,正丁胺)在醋酸中回流3 h,简便的合成了新型N-取代-1,6-亚甲基桥[10]轮烯-3,4-二甲酰亚胺,并用1H-NMR,13C-NMR,MS及HRMS等波谱进行了表征验证。

1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-5-氨基吡唑的结构、光谱与热力学性质

在B3LYP/6-31++G**水平对1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-5-氨基吡唑分子进行几何构型优化和频率的计算,得到红外光谱、拉曼光谱和不同温度下的热力学性质.结果显示,该分子的苯基环和吡唑环不在同一个平面上,两个平面的二面角在84°左右.最低能量吸收谱线的波长为339 nm,对应HOMO→LUMO的π→π*和n→π*电子跃迁.热力学计算显示该分子的气态热力学函数熵Sm和焓Hm与温度有较好的线性关系,Sm=421.710 5+0.687 3T(J.mol-1.K-1)和Hm=306.673 1+0.426 7T(kJ.mol-1).

2-(E)-取代苯亚甲基-6-取代胺甲基-1-取代苯基环己醇类化合物的合成及抗炎镇痛、抗癌活性研究

目的设计合成 2 (E) 取代苯亚甲基 6 取代胺甲基 1 取代苯基环己醇类化合物 (未见文献报道 ) ,并对其抗炎镇痛、抗癌活性进行初步的评价。方法以环己酮为起始原料 ,通过Claisen Schmidt缩合反应、Mannich反应、Grignard反应制得目标产物 ;采用二甲苯致小鼠耳肿胀法和小鼠醋酸扭体法测定该类化合物的抗炎及镇痛活性 ;采用MTT检测法 ,测定目标化合物对HCT 15细胞的生长抑制作用。结果目标化合物结构经红外光谱、核磁共振氢谱及质谱确证。初步药理筛选结果表明 :部分化合物具有显著的抗炎及镇痛活性 ;大部分化合物对HCT 15瘤株具有很强的生长抑制作用。结论合成了 14个未见文献报道的新化合物 ;化合物Ⅲ9、Ⅲ12 及Ⅲ13 的抗炎活性优于对照药布洛芬 ,Ⅲ4的抗炎及镇痛活性均强于对照药布洛芬 ;大部分化合物在 10 μg/mL时 ,对HCT 15瘤株的生长抑制率高于 6 0 % ,其中Ⅲ9的抑制率达到 86 3% ,值得进一步研究。

(5R,6S)-2-(4-甲氧基)苯基-6-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸乙酯的合成

以(3R,4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-乙酰氧基氮杂环丁-2-酮(4AA)为原料,经取代、酰化、Wittig反应,合成了标题化合物,化合物结构经1HNMRI、R、元素分析和质谱表征。

选择性5-HT_(1A)受体拮抗剂WAY-100635增加6-羟多巴胺损毁大鼠杏仁基底外侧核的神经活动(英文)

本文采用玻璃微电极细胞外记录法,观察正常大鼠和6-羟多巴胺(6-hydroxydopamine,6-OHDA)损毁黑质致密部大鼠杏仁基底外侧核(basolateral nucleus,BL)神经元电活动的变化,以及体循环给予选择性5-HT1A受体拮抗剂WAY-100635对神经元电活动的影响。结果显示,正常大鼠BL投射神经元和中间神经元的放电频率分别是(0.39±0.04)Hz和(0.83±0.16)Hz,6-OHDA损毁大鼠BL投射神经元和中间神经元的放电频率分别是(0.32±0.04)Hz和(0.53±0.12)Hz,与正常大鼠相比无显著差异。在正常大鼠,所有投射神经元呈现爆发式放电;94%的中间神经元为爆发式放电,6%为不规则放电。在6-OHDA损毁大鼠,85%的投射神经元呈现爆发式放电,15%为不规则放电;86%的中间神经元为爆发式放电,14%为不规则放电,与正常大鼠相比无显著差别。静脉给予0.1mg/kg体重的WAY-100635不改变正常大鼠和6-OHDA损毁大鼠BL投射神经元和中间神经元的放电频率。然而,0.5mg/kg体重的WAY-100635却显著降低正常大鼠BL投射神经元的平均放电频率(P<0.01),明显增加6-OHDA损毁大鼠BL投射神经元的平均放电频率(P<0.004)。高剂量WAY-100635不影响正常大鼠和6-OHDA损毁大鼠BL中间神经元的平均放电频率。结果表明,黑质多巴胺能损毁后内在和外在的传入调节BL神经元的活动,在正常大鼠和6-OHDA损毁大鼠5-HT1A受体调节投射神经元的活动,并且在6-OHDA损毁大鼠WAY-100635诱发投射神经元平均放电频率增加。结果提示,5-HT1A受体在帕金森病情感性症状的产生中起重要作用。