6-((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-3-胺盐酸盐的合成

标题化合物是一种重要的医药中间体,以(2R,6S)-2,6-二甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)吗啉为起始原料,经与Pd/C、氢气和二碳酸二叔丁酯体系反应以及氯化氢乙醇脱Boc保护两步反应制备可得。该合成方法成本低廉、反应条件温和、操作简便、副反应少、目标产物稳定,适合工业化生产,反应总收率为78.45%。

N-(5-硝基-6-氯-3-吡啶甲基)邻苯二甲酰亚胺的合成

研究了N-（5-硝基-6-氯-3-吡啶甲基）邻苯二甲酰亚胺的合成方法.该法先在室温条件下以邻苯二甲酰亚胺与氢氧化钾反应合成了邻苯二甲酰亚胺钾.然后在70°C条件下,以邻苯二甲酰亚胺钾作为亲核试剂,与2-氯-5-氯甲基吡啶发生缩合反应,制备了N-（6-氯-3-吡啶甲基）邻苯二甲酰亚胺.缩合产物再经过硝化,合成N-（5-硝基-6-氯-3-吡啶甲基）邻苯二甲酰亚胺,其熔点为143.1～143.8°C,收率为90.5%.用红外光谱（IR）、核磁共振氢谱（1HNMR）、气谱-质谱（GC-MS）解析以确定中间体和产物的结构;用高效液相色谱测定合成产物的含量.实验结果表明合成了具有较高含量和较高收率的产品.

N-(6-氯-1-氧-3-吡啶甲基)邻苯二甲酰亚胺的合成

以邻苯二甲酰亚胺为起始原料，在常温条件下与氧氧化钾反应合成了邻苯二甲酰亚胺钾，其熔点352．8—353．4℃，收率95％。然后在70℃和微波辐射条件下，以邻苯二甲酰亚胺钾作为亲核试剂，与2-氯-5-氯甲基吡啶反应20min，制备了N-（6-氯-3-吡啶甲基）邻苯二甲酰亚胺，熔点140．3～140．5℃，收率98．5％。最后以双氧水为氧化剂，在75℃条件下，N原子氧化，合成了目标产物N-（6-氯-1-氧-3-吡啶甲基）邻苯二甲酰亚胺，熔点138．2～139．4℃，收率92％。利用红外光谱（FTIR）、核磁共振氢谱（^1HNMR）、气-质联用仪（GC—MS）解析并确定了中间产物及目标化合物的结构。

5,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸的合成研究

以2-丁酮为起始原料,依次与甲酸乙酯反应得到2-甲基-3-氧代-丁醛2(酮酯缩合)、与氰基乙酰胺缩合成5,6-二甲基-3-氰基-2-羟基吡啶3、氰基水解得到5,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸1,总收率为30.1%。

1-(3-氯-2-甲基苯基)哌嗪盐酸盐的合成研究

目的:研究1-(3-氯-2-甲基苯基)哌嗪盐酸盐的最佳合成工艺。方法:以二乙醇胺为起始原料,经SOCl2氯代合成β,β′-二氯代二乙基胺盐酸盐,然后在碳酸钠的作用下与3-氯-2-甲基苯胺经环合反应合成目标化合物,并通过正交实验筛选最佳工艺条件。结果:通过正交实验筛选得到1-(3-氯-2-甲基苯基)哌嗪盐酸盐的最佳合成工艺条件,其结构经1HNMR及IR表征,产率为63.2%。结论:该目标化合物的合成路线简单易操作,且得到较高的产率适合工业生产。

2-氨基-6甲基-4-丙基-4H-[1，2，4]三氮唑-[1，5-a]嘧啶-5-酮的合成

MMA经溴化加成、醚化、催化裂化制得双甲醋；单氰胺与二硫化碳在碱性条件下缩合、甲基化制备二氰醋，后与正丙胺缩合再与水合肼环合，丙三唑与苯甲醛醛缩；醛缩物在缚酸剂下与双甲醋催化闭环生成环合物。再在盐酸中水解去醛基得三唑嘧啶酮成品。分别选择car1#、cat2#为裂解和闭环催化剂，反应收率分别达91．59％，91．98％，91．1％，86．6％，69．7％，总收率46．32％，产品纯度99．53％。

三硫环已烷盐酸盐的生产方法

三硫环已烷盐酸盐的生产方法，依次加入2-二甲基胺-1、3-双硫代钠基丙烷（双钠盐）、氯化钠，甲醛，甲基苯，于0-30℃下，滴加流化钠水溶液，静置分层，去除水层洗涤，再脱去水分，快速通入干燥的氯化氢，同时缓慢搅拌，得到大量的白色沉淀，待反应达到终点pH=1-4，过滤干燥后即可得到产物化合物5-二甲基胺基三硫环已烷盐酸盐，产物可作高效，低毒，广谱，无残留的杀虫剂，有杀灭钉螺的功能。

高分辨液质联用技术推定泊马度胺胶囊有关物质

目的:采用高分辨液质联用技术快速分析和推定泊马度胺胶囊中的降解产物。方法:采用Agilent ZORBAX SB-CN色谱柱(150 mm×4.6 mm,5 mm),以质谱兼容性0.1%甲酸水溶液-甲醇为流动相,梯度洗脱,流速1.0 m L·min^(-1),检测波长为240 nm,对泊马度胺胶囊经酸、碱、高温、氧化及光照破坏产生的有关物质进行分离。通过电喷雾正离子化四极杆-飞行时间质谱(Q-TOF/MS)测定各有关物质的精确分子质量及分子式,再根据二级质谱(MS/MS)碎裂信息推定未知降解产物结构;喷雾电压3.5 k V,雾化器流量11 L·min^(-1),去溶剂气温度350℃,离子源气压310 k Pa,驱簇电压120 V,MS扫描范围m/z 100~1 000,MS/MS扫描范围m/z 50~800,MS/MS碰撞能量10~20 e V。结果:建立的HPLC分析方法下各有关物质与主成分分离良好,在强制降解供试品溶液中共检测到14个主要有关物质,经液质初步分析推定了它们的结构分别为泊马度胺的水解产物(有关物质1、2、3、7和8),3-氨基-1,2-苯二甲酸(有关物质4),2-硝基-6-[[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]羰基]-苯甲酸(有关物质5),2-亚硝基-6-[[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]羰基]-苯甲酸(有关物质6),N′-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-4-异二氢吲哚]-乙酰肼(有关物质9),泊马度胺羟基化产物(有关物质10和12),3-硝基-N-(2,6-二氧-3-哌啶基)苯邻二甲酰亚胺(有关物质11),3-甲基氨基-N-(2,6-二氧-3-哌啶基)苯邻二甲酰亚胺(有关物质13),泊马度胺的羟基化二聚体产物(有关物质14)。结论:新建立的液质联用方法适用于泊马度胺胶囊中有关物质的检查,为泊马度胺制剂质量控制和工艺优化提供重要参考。