6-氯哒嗪-3-羧酸甲酯的合成研究

文章介绍了目标化合物6-氯哒嗪-3-羧酸甲酯方便的、高产率的合成方法。本方法以α-酮戊二酸,水合肼作为起始原料,经环合反应、与溴素反应、酯化反应、氯代反应4步,合成了目标化合物,并经IR和1HNMR等对其结构进行了表征。该合成路线原料易得,操作简便,且反应条件温和,适合工业化生产,反应总收率为64.8%。

3-(4-氯苄基)-2-氧代环戊烷羧酸甲酯的合成工艺研究

以己二酸二甲酯(DMA)为起始原料,经迪克曼缩合、羟醛缩合反应制得3-(4-氯苄基)-2-氧代环戊烷羧酸甲酯。研究了工艺条件对反应的影响。实验表明,制备2-氧代环戊烷羧酸甲酯的适宜工艺条件为:反应温度90℃,反应时间4 h,DMA和甲醇钠的摩尔比为1∶1.05,收率达82.6%;3-(4-氯苄基)-2-氧代环戊烷羧酸甲酯的适宜工艺条件:反应温度90℃,反应时间15 h,2-氧代环戊烷羧酸甲酯和甲醇钠的摩尔比为1∶2.5,收率达89%,熔点为129.9～130.3℃。

7-氯-2,5-二氢茚并[1,2-e][1,3,4]噁二嗪-4a-(3H)-羧酸甲酯的合成研究

[目的]探讨合成7-氯-2,5-二氢茚并[1,2-e][1,3,4]噁二嗪-4a-(3H)-羧酸甲酯的新方法。[方法]以5-氯-1-氧-2,3-二氢茚-2-羧酸甲酯为起始原料,先后经过不对称氧化、肟化、环合、取代反应得到目标化合物。[结果]目标产物及中间体的结构已通过质谱、1H NMR进行表征。[结论]该合成方法具有原材料易得、收率高、成本低等优点。

2-(苯甲基)-7-氯茚并[1,2-e][1,3,4]噁二嗪-2,4a(3H,5H)-二羧酸4a甲酯的合成

以5-氯-1-茚酮为起始原料,经羰基化、不对称氧化、腙化和缩合反应合成了高效杀虫剂茚虫威的关键中间体2-(苯甲基)-7-氯茚并[1,2-e][1,3,4]噁二嗪-2,4a(3H,5H)-二羧酸4a甲酯。以5-氯-1-茚酮计,产品总收率达61.1%,产品结构经核磁共振分析验证。探讨了原料配比、溶剂的选择、氧化剂等因素对反应收率的影响。

6-溴-3-氧代二氢吲哚-2-羧酸甲酯的合成

吲哚类衍生物是一种应用广泛的医药化工中间体。6-溴-3-氧代二氢吲哚-2-羧酸甲酯的合成方法目前无文献报道,本研究以2-氨基-4-溴苯甲酸为起始原料,经酯化、取代、环合3步反应首次合成目标产物,并对其工艺进行了优化,目标化合物的结构经1H NMR、13C NMR和MS确证。该路线具有成本低、收率高、副产物少及操作简单等优点,适合工业化生产。总收率为64.30%。

7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯的合成及其稳定性考察

以 GCL E为原料 ,与碘化钾反应 ,得到 7-苯乙酰氨基 - 3-碘甲基 - 3-头孢菌素 - 4 -羧酸对甲氧苄酯 ,再与吡啶进行亲核取代反应 ,得到 7-苯乙酰氨基 - 3-吡啶甲基 - 3-头孢菌素 - 4 -羧酸对甲氧苄酯。该工艺操作简单 ,产品质量稳定 ,适合工业化生产。

3-氟-6-碘吡嗪-2-羧酸甲酯的合成及晶体结构

以3-氨基吡嗪-2-羧酸为原料,经酯化反应、亲电反应和重氮化反应合成了3-氟-6-碘吡嗪-2-羧酸甲酯(1),总收率62.34%,其结构经1H NMR、13C NMR和MS确证,用X-单晶衍射法测定了化合物的晶体结构。结果表明:1(CCDC:1986368)属单斜晶系,空间群C2/c,晶胞参数a=17.6566(5)A,b=4.74850(10)A,c=19.6368(6)A,β=95.6540(10)°,V=1638.39(8)A3,Z=8,Rgt(F)=0.0173,wRref(F2)=0.0465,F(000)=1056,μ=3.885 mm-1。

6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈的合成研究

6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈是抗癌新药新型TGF-βR1抑制剂BMS-986260的关键中间体。以水合肼和马来酸酐为起始原料,在酸催化下发生缩合反应,再用三氯氧磷进行氯化,与氨水发生氨解反应,接着与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛进行亚胺化反应,最后与溴乙腈发生关环缩合共5步反应合成。总收率为69.4%,产品经高效液相色谱(HPLC)紫外检测(波长254 nm)纯度为98.3%。产物结构经1 H NMR、13 C NMR确证。与已有的文献方法相比较,报道的合成路线具有化学选择性好、成本低廉、操作简便、收率高、避免柱层析分离、适合工业化生产的特点。

5-氯-6-甲基吡嗪-2-羧酸甲酯的合成

以二氨基马来腈和丙酮酸为起始原料,经过环合、酸水解、酯化和氯化反应,以54.9%的总收率得到5-氯-6-甲基吡嗪-2-羧酸甲酯,路线原料易得,操作简单,并通过优化减少了三废的排放。

6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯的制备——介绍一个大学药物化学综合实验

介绍了我校制药工程专业和药物制剂专业开展的一个综合药物化学实验,该实验以合成PARP1抑制剂的关键中间体6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯为目标分子,该化合物是作者课题组目前正在研究的PARP1抑制剂的关键中间体,其合成方法是以L-3,4-二甲氧基苯丙氨酸为原料,甲醇为溶剂,二氯亚砜为脱水剂,室温条件下合成L-3,4-二甲氧基苯丙氨酸甲酯,再以多聚甲醛为原料,二氯甲烷为溶剂,三氟乙酸为催化剂,经Pictet-Spengler反应合成6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯,目标化合物的结构使用1H NMR、MS等分析方法进行表征。本实验有益于激发学生独立思考能力和研究意识,训练学生的综合实验操作技能和有机化合物的结构鉴定能力,培养学生掌握药物合成科学研究的基本思路和基本方法。

3-氰基-4-氯-6-氨基-7-乙氧基喹啉的合成工艺研究

以2,4-二氯-5-氨基苯甲酸甲酯为起始原料,经缩合、环化、成醚、氯化四步反应制备目标产品3-氰基-4-氯-6-氨基-7-乙氧基喹啉,其结构经1H NMR和MS确证,四步反应总收率为56.1%。该路线规避了现有工艺硝基甲烷、三氯氧磷、雷尼镍等高危、高毒化学品的使用,大大减少了环境污染,合成方法操作简单、反应条件温和,具有较好的应用价值。

新型利尿药PU-48在生物样本中LC-MS/MS检测方法的建立与确证

目的建立和确证以尿素通道蛋白作为药物靶点的噻吩并喹啉类新型利尿药3-甲氧基-6-氨基-噻吩并[2,3-b]喹啉-7-羧酸甲酯(PU-48)在生物样本中的液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)检测方法。方法采用Shimadzu LC-20A高效液相色谱串联AB Sciex API 4000 QTRAP质谱仪,Inertsil ODS-4 C18色谱柱(100×2.1 mm,3μm)。流动相为0.05%的乙腈-水溶液,流速0.3 m L·min-1,梯度洗脱。使用醋酸甲地孕酮作为内标,PU-48和内标分别选择m/z 289.1→257.1和m/z 385.3→267.1作为定量的离子对。血浆样本使用乙酸乙酯进行液-液萃取,37℃下氮气吹干重溶,取5μL进样。结果在上述条件下,PU-48的保留时间为6.2 min,内标的保留时间为7.2 min,分离良好且不受内源性物质的干扰。血浆外加药物标准曲线范围0.1~1000 ng·m L-1,相关系数大于0.99,最低检测限(LOD)为0.05 ng·m L-1,定量下限(LLOQ)为0.1 ng·m L-1。大鼠血浆外加低、中、高三个浓度(0.2,10.0,500.0 ng·m L-1)质控点PU-48的日内及日间准确度(RE)分别为<12.95%及<-9.55%,日内及日间精密度(RSD)分别为<4.14%及<8.29%,绝对回收率在85.25~98.10%。4℃下放置96 h的准确度精密度分别为<8.12%和<6.07%。结论本研究所建立的LC-MS/MS检测方法的的特异性、灵敏度、精密度、准确度符合《药物非临床药代动力学研究技术指导原则》的要求。

3-氨基-6-甲氧基噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羧酸甲酯的合成工艺研究

目的优化3-氨基-6-甲氧基噻吩并[2,3-b]喹啉-2-羧酸甲酯的合成工艺。方法以对甲氧基乙酰苯胺为原料,经过构建喹啉环、氰基化、硫化、构建噻吩环4步反应制备目标化合物,并优化各步反应条件。结果与结论目标化合物的结构经1H-NMR、13C-NMR和ESI-MS谱确证,总收率为67.3%(以对甲氧基乙酰苯胺计),优化后的工艺路线具有收率高、操作简单、污染低、适合大量制备等优点。

吡咯烷-3-羧酸甲酯的合成

以氯甲基三甲基硅烷、苄胺、丙烯酸甲酯为起始原料,经过取代、甲氧甲基化、合环,最后脱保护,得到标题化合物,总收率为86.1%。由核磁共振氢谱对产物进行了结构表征。本方法具有反应条件温和、产率高、易于纯化的特点,为目标化合物的合成提供了新途径。

环丙沙星关键中间体的合成

通过β-烯胺酮与环丙胺的串联加成消除SNAr反应的研究,建立了一种环丙沙星关键中间体7-氯-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯的高效合成新方法,该方法具有步骤少、产率高、后处理操作简便,适合工业化生产等优点。另外,该方法也为喹诺酮类抗菌药物的合成提供一种新思路。

厄他培南钠的合成研究

以(2S,4S)-2-[(3-羟基羰基)苯基]-氨基甲酰基吡咯烷-4-基巯醇(1)与(4R,5S,6S,8R)-3-[(二苯氧膦酰)氧]-6-(1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸-(4-硝基苯基)甲酯(2)为原料,经缩合、脱保护、树脂纯化制备了公斤级厄他培南钠(4)的。总收率61.5%,纯度99.4%。

喹诺酮类抗菌化合物的环合反应研究

以环丙氨、乙胺、叔丁胺、氨基吡啶、氨基嘧啶等6种不同的α-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)-β-取代氨基丙烯酸酯作为环化底物来进行分子内亲核取代反应形成喹诺酮母环,合成得到了不同的N-取代的喹诺酮环中间体,并对它们的反应条件和分子内亲核取代反应性能进行了研究。

孕烯醇酮衍生物体外抗癌活性研究

目的:研究孕烯醇酮衍生物的体外抗癌活性.方法:采用MTT活细胞染色法,对3个孕烯醇酮衍生物进行了PC-12大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞体外增殖抑制实验.结果:3β,5α,6β-三羟基雄甾-17β-羧酸甲酯(A_1)、3β,5α,6β-三羟基雄甾-17β-羧酸(A_2)具有较好的抗癌活性.结论:孕烯醇酮衍生物的抗癌活性值得进一步研究.