缩合试剂2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪的合成与应用

2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)是商品化的常用于羧酸的活化和酰胺合成的缩合试剂。CDMT制备简单,成本低廉,活性高,适合工业化生产使用。CDMT与羧酸在有机碱N-甲基吗啉(NMM)作用下生成活性脂。本文对2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪的合成方法,和其在酰胺,肽,脂,酸酐,醛,酮,芳香酮,炔酮,芳基偶联物,3,5-二取代1,2,4-恶二唑合成中的应用进行了综述。

中间体6-氯-5-甲氧基吲哚合成工艺研究

以3-氯-4-甲氧基苯胺和水合氯醛、盐酸羟胺为原料,通过Sandmeyer异亚硝基乙酰替苯胺合成法制备得6-氯-5-甲氧基靛红,再由硼氢化钠/三氟化硼乙醚体系还原制备得目标化合物,总收率达49.52%（以3-氯-4-甲氧基苯胺计）。实验考察了酰胺化反应温度和反应时间、成环反应温度、还原体系种类及还原剂用量对反应收率的影响,较佳的酰胺化反应温度和反应时间为90℃回流反应10 min,较优的成环反应温度为80～85℃,选用更加安全的硼氢化钠/三氟化硼乙醚体系作为还原剂,较优的还原剂用量比为n（硼氢化钠）∶n（三氟化硼乙醚）∶n（6-氯-5-甲氧基靛红）=4.0∶2.5∶1.0。所有产物结构均通过1HNMR、13CNMR和元素分析等进行了表征。

6-氯和6-甲氧基嘌呤核苷的合成

以四乙酰呋喃核糖(Ⅰ)和6 氯嘌呤(Ⅱ)为原料,在对甲苯磺酸(TsOH)存在下,运用微波固态反应得到中间体2′,3′,5′ 三乙酰基 6 氯嘌呤核苷(Ⅲ),收率为80 1%。该中间体再用NH3/CH3OH和Na2CO3/CH3OH处理,分别合成了6 氯 9 β D 嘌呤核苷(Ⅳ)和6 甲氧基 9 β D 嘌呤核苷(Ⅴ),收率分别为78 8%和76 9%。Ⅳ和Ⅴ的总收率分别为63 1%和61 6%,结构经1HNMR和元素分析证实。最佳的缩合条件是n(Ⅰ)∶n(Ⅱ)=1∶1,m(TsOH)/m(6 氯嘌呤)=0 03,595W微波辐射4 5min,462W微波辐射1min和119W微波辐射0 5min;生成Ⅳ的氨解条件为室温反应2h,生成Ⅴ的碱解条件为回流5h。

5-甲氧基靛红的简便高效合成

从5-甲氧基苯胺出发,探索出了用Sandmeyer法两步合成目标分子5-甲氧基靛红的合成方法,找到了合成目标分子的最佳条件:以水为溶剂,在90℃条件下,5-甲氧基苯胺与水合氯醛,盐酸羟胺反应3.5 h,得到对甲氧基异亚硝基乙酰苯胺,产率95%.在92℃,浓H2SO4(75%)条件下环合,经水解后得到5-甲氧基靛红,产率为88%.使用该方法合成5-甲氧基靛红,反应操作简便高效.

6-甲氧基靛红的合成工艺改进

目的探索6-甲氧基靛红的合成工艺改进方法。方法以3-甲氧基苯胺为起始原料,经Sandmeyer方法首先生成中间体1-肟基-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺,在甲磺酸催化下关环得到6-甲氧基靛红。结果在关环反应中,催化剂采用甲磺酸,替代文献中常用的浓硫酸,温度80℃,反应30min,收率达81.24%。结论提出了一条操作简单、条件温和、收率高的6-甲氧基靛红的合成工艺,适合大量制备。

6-氟-5-甲氧基吲哚合成工艺研究

以3-氟-4-甲氧基苯胺、水合氯醛和盐酸羟胺为原料,通过Sandmeyer异亚硝基乙酰替苯胺合成法制备得6-氟-5-甲氧基靛红,再经过硼氢化钠/三氟化硼乙醚体系还原制备得6-氟-5-甲氧基吲哚。考察了酰胺化反应温度和反应时间、成环反应温度及还原体系对反应收率的影响,通过1HNMR、13CNMR、元素分析等手段对产品结构进行了表征。较佳的酰胺化反应温度和反应时间为90℃回流反应2min,较优的成环反应温度为65℃,选用更加安全的硼氢化钠/三氟化硼乙醚体系作为还原剂。本文首次报道了由6-氟-5-甲氧基靛红还原制备6-氟-5-甲氧基吲哚的工艺,与现有6-氟-5-甲氧基吲哚合成工艺相比,避免了使用剧毒品,具有更安全,反应条件温和,步骤少,操作简便,总收率较高(54.96%),成本较低的优点,适合批量制备5-甲氧基-6-卤代吲哚,具有广阔的工业应用前景。

7-溴-6-氯-4(3H)-喹诺啉酮和5-溴-6-氯-4(3H)-喹诺啉酮的合成

以间溴苯胺(Ⅰ)为起始原料,与水合三氯乙醛反应合成了间溴肟基乙酰苯胺(Ⅱ),反应收率90.5%。在浓硫酸的作用下,Ⅱ关环得到了4溴-靛红和6溴-靛红(Ⅲ),混合物收率97.6%。6溴-靛红的氯代反应中以冰醋酸作溶剂,代替毒性较大的硝基苯,制备了6溴--5氯-靛红(Ⅳ),收率86.8%。利用双氧水将Ⅳ氧化得到了2-氨基-4溴--5氯-苯甲酸(Ⅴ)。Ⅴ在三氯氧磷的存在下与甲酰胺反应,制备了7-溴-6氯--4(3H)-喹诺啉酮,总收率12.14%。同法合成了5-溴-6氯--4(3H)-喹诺啉酮,总收率13.47%。

1,3-二氯-5,5-二甲基海因选择性氯化反应

考察了在不同极性溶剂中以 1,3 二氯 5 ,5 二甲基海因作氯化剂对氯化 6 甲氧基 2 酰基萘反应的影响。 1,3 二氯 5 ,5 二甲基海因作为氯化剂 ,在三氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳和三氯甲烷混合溶剂中 ,回流、搅拌反应 ,高选择性氯化 6 甲氧基 2 酰基萘的萘环 ,得到收率为 92 1%～94 6 %的氯化产物 6 甲氧基 5 氯 2 酰基萘。在盐酸催化下 ,1,3 二氯 5 ,5 二甲基海因和 6 甲氧基 2 丙酰基在甲醇中回流 1h ,得羰基α 氯化产物 6 甲氧基 2 (2′ 氯丙酰基 )萘 ,收率 81 2 %。

5-氯吲哚酮的合成

目的优化 5 氯吲哚酮合成工艺 ,提高其收率。方法以对氯苯胺为起始原料 ,与水合氯醛及盐酸羟胺反应生成对氯异亚硝基乙酰苯胺 ,然后在浓硫酸作用下经环合、水解得到 5 氯靛红 ,再经Wolff Kishner 黄呜龙反应得到 5 氯吲哚酮。结果与结论总收率可达 71%。本法具有原料价廉易得 ,反应条件温和 ,操作简便 。

抗球虫药常山酮中间体7-溴-6-氯-4(3H)-喹唑啉酮的合成

7-溴-6-氯-4(3H)-喹唑啉酮是合成抗球虫药物常山酮的重要中间体。作者以硝基苯为起始原料,经溴化、还原、缩合、环化等7步反应,合成了题示物,总收率60%。在n(硝基苯)∶n(硫酸)∶n(溴酸钠)=1∶10∶1,硫酸质量分数为64%,反应温度为25℃,反应时间为1.5 h时,产率为95%。作者通过改变起始原料,降低了合成成本,使反应条件温和,为常山酮及其衍生物的合成提供了新的思路。

2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺的合成

以7-甲基靛红为原料,设计了经氯化亚砜氯代、甲酸-双氧水体系氧化、甲胺氨解反应来制备2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺的方法,优化了工艺条件,考察了反应温度和物料配比对氯化反应以及反应温度对氧化反应的影响,使总收率达到62%,含量高达99.6%(归一法)。

5-乙基-2-吲哚酮的合成及其酰基化和N上烃基化反应研究

以4-乙基苯胺1为原料,经Sandmeyer反应得5-乙基靛红2;2经水合肼还原得到5-乙基-2-吲哚酮3;N,N-二甲基甲酰胺与三氯氧磷先形成Vilsmeier-Haack试剂,再与化合物3反应,合成2-氯-5-乙基-3-乙酰吲哚4;以丙酮为溶剂,对化合物4烃基化,以78.5%-95.6%的收率得到N-取代-2-氯-5-乙基-3-乙酰吲哚5a-5e。其中化合物4、5a-5e均未见文献报道,它们的结构均通过红外光谱、核磁共振氢谱(碳谱),质谱等确认。

5H-[1,2,4]三嗪并[5,6-b]吲哚-3-硫醇类化合物的简便合成

报道了以2-甲(乙)基苯胺1a,1b为原料经Sandmeyer反应得到7-甲(乙)基靛红2a,2b;再以环境友好的聚乙二醇-400为溶剂,N-溴代丁二酰亚胺(NBS)为绿色溴代试剂对2a,2b进行5位溴代,得到5-溴-7-甲(乙)基靛红3a,3b;2a,2b,3a,3b进一步氮烃基化得到1-烃基-7-甲(乙)基靛红4a^4j和1-烃基-5-溴-7-甲(乙)基靛红5a^5j.2a,2b,3a,3b,4a^4j,5a^5j分别与硫代氨基脲,在以二氧六环为溶剂,碳酸钾存在的条件下回流反应,简便地合成了24种5H-[1,2,4]三嗪并[5,6-b]吲哚-3-硫醇类杂环化合物6a^6x.大部分化合物未见文献报道,其结构经红外光谱、质谱、核磁氢谱(碳谱)和元素分析确认.

甲氧基黄酮类化合物对囊性纤维化跨膜电导调节因子的激活作用

囊性纤维化跨膜电导调节因子(CFTR)是一种c AMP依赖的Cl-通道蛋白,其在上皮液体分泌过程中具有重要作用。本研究组在前期工作中观察到两种甲氧基黄酮类化合物3’,4’,5,5’,6,7-六甲氧基黄酮(HMF)和5-羟基-6,7,3’,4’-四甲氧基黄酮(HTF)能够有效地激活CFTR Cl-通道,但是作用机制尚不清楚。本研究旨在利用细胞荧光淬灭模型和短路电流技术系统研究HMF和HTF对CFTR Cl-通道的激活作用。荧光淬灭实验结果显示两种化合物均能以剂量依赖的方式激活CFTR Cl-通道,该激活作用具有快速、可逆的特点,可被CFTR特异性抑制剂CFTRinh-172完全抑制;引人注目的是,HMF(EC50=2μmol/L)是迄今发现的亲和力最高的黄酮类CFTR Cl-通道激活剂。HMF和HTF对CFTR Cl-通道的激活作用具毛喉素(forskolin,FSK)依赖特性,与FSK和3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(3-Isobutyl-1-methylx,IBMX)的作用存在相加效应,但是与三羟基异黄酮(genistein,GEN)的作用之间不存在协同效应。离体组织研究结果显示,HMF和HTF能够显著促进大鼠结肠粘膜Cl-电流及小鼠气管粘膜下腺液体分泌。以上结果提示,HMF和HTF能够通过提高c AMP水平和直接与CFTR蛋白作用两条途径发挥CFTR Cl-通道激活作用。本研究为深入揭示黄酮类CFTR Cl-通道激活剂结构与功能之间的关系奠定了基础。

硫靛红颜料的合成工艺改进研究

传统硫靛红颜料粗品的生产工艺非常复杂，在制造过程中不仅要消耗大量的化学品，而且要用到剧毒的氰化钠，导致生产过程产生大量难以治理的三废。本研究以3-甲基-5-氯-苯硫酚为起始原料，仅需要3步单元反应就可制得硫靛红颜料的粗品。不仅简化了合成工艺，还大大减少了三废。

红波罗花的化学成分研究

目的对红波罗花Incarvillea delavayi全草的化学成分进行研究。方法采用90%乙醇进行回流提取,通过各种色谱技术对各部位进行分离,以各种光谱分析技术对分离化合物的结构进行鉴定。结果从红波罗花90%乙醇提取物中分离得到14个化合物,结构类型包括单萜生物碱、环己乙醇、三萜类等,分别鉴定为5-羟乙基-6-羟基-3-甲基苯并呋喃（1）、cleroindicin B（2）、3,4,5-三甲氧基苯甲酸乙酯（3）、3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯（4）、6-羟基苯并二氢呋喃（5）、2-（4＇-乙氧基苯基）-乙醇（6）、tecomine（7）、（＋）-epidihydrotecomanine（8）、5-hydroxy skytanthine（9）、δ-skytanthine（10）、isoincarvilline（11）、mairine B（12）、coelobillardierine（13）、3β-乙酰基齐墩果酸（14）。结论化合物1为新化合物,命名为波罗花醇A;化合物3~6、9~11、13为首次从该植物中分离得到。