2-甲氧基-6-(2′-萘基)丙酸-(2,″2″-二甲基-3″-溴)丙酯水解反应制备萘普生

用氢氧化钠水溶液水解2-甲氧基-6-（2′-萘基）丙酸=（2″，2″-二甲基-3″-溴）丙酯得到萘普生，以萘普生收率为主要指标，用均匀设计和单因素实验方法，考察了NaOH质量分数，物料摩尔比，水解时间对水解反应的影响。结果表明：在水解温度（110±5）℃，水解反应时间60～90min，W（NaOH）=40％，n（氢氧化钠）：n（原料）=4．4：1的条件下，萘普生收率可达99．19％。同时确定了高效液相色谱分析萘普生的分析方法。

萘普生中间体2-氨基-2-(5-溴-6-甲氧基-2-萘基)丙酸的合成

采用 1,3-二溴 - 5 ,5 -二甲基乙内酰脲作溴化剂 ,在丙酮溶剂中 ,以盐酸作催化剂 ,于室温快速 (8min)、高收率(96 % )地对 2 -甲氧基萘的萘环进行溴化 ,再经乙酰化、Bucherer- Berg环化和水解反应 ,制得萘普生中间体 2 -氨基 -2 - (5 -溴 - 6 -甲氧基 - 2 -萘基 )丙酸。并对环化反应的条件进行了优化 ,反应总收率 6 8%。

液相色谱法测定萘普生中间体1-(6-甲氧基-2-萘基)乙醇

建立了萘普生中间体 1 (6 甲氧基 2 萘基 )乙醇的高效液相色谱分析方法。流动相 :甲醇 +水 =80 + 2 0 (v/v ) ,在C18柱上UV 2 38nm下测定其含量 ,方法精密度为 0 19,变异系数为 0 2 7% ,回收率在 98 5 %～ 10 0 4

LC-MS/MS法研究1-[1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]-2-(4-硝基苄基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉氢溴酸盐在大鼠体内的代谢产物

采用液相色谱-串联质谱法对大鼠灌胃1-[1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]-2-(4-硝基苄基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉氢溴酸盐(编号P91024)后粪便、尿液、胆汁和血浆中的主要代谢产物进行研究。通过比较给药样品和空白样品的全扫描总离子流色谱和选择离子扫描色谱图差别寻找I相代谢产物;根据其一级和二级质谱图,确定I相代谢产物的分子结构。完全提取I相代谢产物后的样品溶液,再用葡糖醛酸酶酶解,得II相结合物的苷元部分,采用与I相代谢产物鉴定同样方法寻找和鉴定II相代谢产物苷元的结构,进而确证II相代谢产物的分子结构。从大鼠粪便中鉴定出P91024的2个I相代谢物,从胆汁中鉴定出1个I相和5个II相代谢产物,从尿液中鉴定出1个I相和3个II相代谢产物,从血浆中鉴定出4个I相和1个II相代谢产物;并分别分析推测出它们的结构。P91024在大鼠体内被代谢转化为多种产物,利用LC-MS/MS可以快速寻找和鉴定。

1-[1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]-2-(4-硝基苄基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉氢溴酸盐的光降解产物研究

研究1-[1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]-2-(4-硝基苄基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉氢溴酸盐(编号P91024)遇光后颜色变暗的光降解产物。采用HPLC-MS及波谱分析鉴定光降解产物的化学结构,并经有机反应合成对照验证。P91024光降解的3个主要产物分别为溴化N-(4-硝基苄基)-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉、1-[1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉和2-异丙基-6-甲氧基萘。

1-(6-甲氧基-2-萘基)乙醇的合成

2 甲氧基萘经1,3 二溴 5,5 二甲基乙内酰脲盐酸催化溴化、Friedel Crafts乙酰化得到5 溴 6 甲氧基 2 乙酰基萘。在KOH、n BuOH和Et3N溶液中、w(Pd)=10%的Pd/C催化下,于60℃和常压下用H2氢化5 溴 6 甲氧基 2 乙酰基萘得1 (6 甲氧基 2 萘基)乙醇,收率98 7%。合成总收率94%(以2 甲氧基萘计)。

2-卤乙基-2-(6’-甲氧基-2’-萘基)-4-甲基-1,3-二氧杂环戊烷重排合成外消旋体萘普生

以溴化铜或氯化铜为卤化剂 ,6-甲氧基 -2 -丙酰基萘经羰基 α-卤化、1 ,2 -丙二醇缩酮化、醋酸锌或氧化锌催化重排和水解等反应合成外消旋体萘普生 ,总收率为 85 %～ 90 .4% (以 6-甲氧基 -2 -丙酰基萘计 ) .“一锅法”重排合成外消旋体萘普生 ,不需分离中间体 ,操作简便、收率高 .以氯化铜为卤化剂。

2-[1-(1'-溴)-乙基]-2-(6'-甲氧基-2'-萘基)-1,3-二氧戊环的合成

以2-溴-1-(6'-甲氧基-2'-萘基)丙-1-酮为原料,乙二醇为缩酮化反应试剂,通过对溶剂和催化剂以及合成工艺参数等研究,得到了合成2-[1-(1'-溴)-乙基]-2-(6'-甲氧基-2'-萘基)-1,3-二氧戊环的优化工艺条件。研究结果表明,在优化的工艺条件下,产物的收率达到了85%。

5-(取代萘基)乙内酰脲的合成

在酸催化下 ,2 -萘酚、1 -溴 -2 -羟基萘分别与尿囊素反应制得 5-(2′-羟基 -1′-萘基 )乙内酰脲 (收率 81 .8% )和 5-(5′-溴 -6′-羟基 -2′-萘基 )乙内酰脲 (收率 52 .3 % )

1—(6—甲氧基—2—萘基)丁—1,3—二酮的制备

简化和改进了1-(6-甲氧基-2-萘基)丁-1,3-二酮的制备方法。以2-乙酰基-6-甲氧基萘为原料,与乙酸乙酯反应制备目标产物,总收率81.6%。该方法原料易得、操作简单、成本降低,并实现了工业化生产。

PVP-PdCl_2-CuCl_2/PPh_3体系催化α-(6’-甲氧基-2’-萘基)乙醇羰化反应研究

首次用高分子负载型双金属催化剂 PVP- Pd Cl2 - Cu Cl2 / PPh3体系催化 α- (6’-甲氧基 - 2’-萘基 )乙醇与一氧化碳及甲醇进行羰化反应制备萘普生甲酯 ,分别对温度、压力、时间、P/ Pd比等影响因素进行了考察 ,在反应条件为 10 0℃、 16～ 2 0 h、CO压力 4.0 MPa、P/ Pd=3时 ,转化率可达 97.4% ,异正比为 14.4.在同样条件下制备萘普生乙酯及萘普生异丙酯 ,转化率及选择性均有明显下降 .另外 ,该催化剂体系也可催化其它类型 α-芳基乙醇的羰化反应 .

2-壬基胺基-6-甲氧基四氢萘盐酸盐体外抗真菌活性研究

目的考察2-壬基胺基-6-甲氧基四氢萘盐酸盐(10b)体外真菌抗菌活性。方法采用微量液体稀释法考察2-壬基胺基-6-甲氧基四氢萘盐酸盐对19株白念珠菌和15株非白念珠菌的抗菌活性。通过琼脂纸片扩散实验、时间生长曲线实验、IC50值和MFC值测定比较2-壬基胺基-6-甲氧基四氢萘盐酸盐与氟康唑对白念珠菌Y0109的体外抗真菌活性。通过薄层色谱分析(TLC)和透射电镜观察对2-壬基胺基-6-甲氧基四氢萘盐酸盐可能的作用机制进行初步探讨。结果 2-壬基胺基-6-甲氧基四氢萘盐酸盐对白念珠菌的体外抗菌活性优于氟康唑,前者IC50值和MFC值分别为5.41和64μg·mL-1,而后者为337.18和大于256μg·mL-1。2-壬基胺基-6-甲氧基四氢萘盐酸盐能显著降低白念珠菌麦角甾醇的含量,但不影响羊毛甾醇C-14α去甲基酶的活性和细胞膜结构的完整性。结论 2-壬基胺基-6-甲氧基四氢萘盐酸盐结构新颖,对白念珠菌活性强大,值得深入探讨和研究。

HPLC法测定盐酸吲哚美辛2-[2-(6-甲氧基-2-萘基)吗啉基]乙酯的平衡溶解度和脂水分配系数

目的:测定盐酸吲哚美辛2-[2-(6-甲氧基-2-萘基)吗啉基]乙酯在乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯等溶剂中的平衡溶解度以及在正辛醇-水和正辛醇-缓冲液体系中的表观油水分配系数。方法:采用HPLC法测定盐酸吲哚美辛2-[2-(6-甲氧基-2-萘基)吗啉基]乙酯的浓度,采用摇瓶法测定其表观油水分配系数。结果:25℃时盐酸吲哚美辛2-[2-(6-甲氧基-2-萘基)吗啉基]乙酯在乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯中的平衡溶解度分别为31.36,141.50,575.77,598.68 g.L-1。pH=4时此目的化合物的平衡溶解度最小,而表观油水分配系数最大。结论:盐酸吲哚美辛2-[2-(6-甲氧基-2-萘基)吗啉基]乙酯的平衡溶解度及油水分配系数与介质的pH有关。其水溶性较差,脂溶性好。

冠醚固定相的制备及手性拆分

以R-联萘酚为原料合成了R-(1,1′-二萘基)-20-冠-6,并将其涂敷于C18硅胶(平均粒径5μm,孔径120nm)上制成了可用于高效液相色谱手性拆分的R-(1,1′-二萘基)-20-冠-6冠醚固定相(CSP).在以pH=2的高氯酸溶液为流动相,流速为0.1mL·min-1,柱温为25℃的条件下,研究了CSP对9种α-氨基酸对映体的拆分能力.实验结果表明,有5种手性氨基酸(缬氨酸、苯甘氨酸、对羟基苯甘氨酸、谷氨酸、色氨酸)得到不同程度的拆分,说明CSP能对手性氨基酸进行一定的拆分.