格氏法合成7-氯-2-氧代庚酸

研究了合成西司他丁(一种肾脱氢二肽酶抑制剂)的中间体7-氯-2-氧代庚酸的新工艺.以1-溴-5-氯-戊烷为起始原料,制成单格氏试剂后与草酸二乙酯加成生成7-氯-2-氧代庚酸乙酯,酯水解制得7-氯-2-氧代庚酸.工艺总收率达46%,产品经质谱证实结构正确.

7-氯-2-氧代庚酸乙酯的合成

7-氯-2-氧代庚酸乙酯是合成西司他丁的重要中间体。以微纳米碳酸钾为碱,1-溴-5-氯戊烷和丙二酸二乙酯在无水乙醇中反应得到2-(5-氯戊基)丙二酸二乙酯,然后在乙腈中三水硝酸铜催化下经空气氧化得到7-氯-2-氧代庚酸乙酯。探讨了第1步反应和第2步反应的影响因素,优化后两步反应总收率为90.2%。化合物的结构通过1HNMR和13CNMR进行了表征。

7-氯-2-氧代庚酸乙酯的GC分析及其主要微量杂质的GC/MS鉴定

采用气相色谱法对7-氯-2-氧代庚酸乙酯产品进行纯度测定,同时分离并分析了其中主要的微量杂质,该杂质为7-氯-2-氧代庚酸乙酯生产过程中产生的副产物。采用气相色谱-质谱联用法对7-氯-2-氧代庚酸乙酯产品进行了分析,通过解析7-氯-2-氧代庚酸乙酯及其主要杂质的质谱数据推断出该杂质为6-氯己醛。

7-氯-2-氧代庚酸乙酯的合成

7-氯-2-氧代庚酸乙酯是合成西司他丁的中间体。以二氯乙酸为起始原料,酯化制成2,2-二乙氧基乙酸乙酯,收率55·6%,2,2-二乙氧基乙酸乙酯与1,3-丙二硫醇成环生成1,3-二噻烷-2-羧酸乙酯,收率72·4%;1,3-二噻烷-2-羧酸乙酯再与1-溴-5-氯戊烷烷基化反应后经氧化到7-氯-2-氧代庚酸乙酯,收率80%。本路线简化了2,2-二乙氧基乙酸乙酯的合成工艺,用1-溴-5-氯戊烷代替1,5-二溴戊烷,减少了双烷基化副反应,使收率有所提高。

阿立哌唑中间体3,4-二氢-7-(4-氯丁氧基)-2-(1H)-喹啉酮的合成

3,4-二氢-7-(4-氯丁氧基)-2-(1H)-喹啉酮(DCHQ)是抗精神分裂症药物阿立哌唑的关键中间体。以间氨基苯酚为原料,经酰化,傅克烷基化,取代反应合成阿立哌唑中间体。其中3-氯-N-(3-羟基苯基)-丙酰胺(中间体1)收率95%,3,4-二氢-7-羟基-2-(1H)-喹啉酮(中间体2)收率63.2%,DCHQ收率92%。该工艺反应条件温和易于控制,反应时间短,收率高,适合工业化生产。

4-羟基-7-氯-苯并恶唑-2-酮对HSC-T6细胞增殖的影响

目的探讨4-羟基-7-氯-苯并恶唑-2-酮(TC-2)对大鼠肝星状细胞株(HSC-T6)增殖的影响。方法将HSC-T6细胞分别用不同浓度的TC-2(浓度分别为5.0、1.0、0.2、0.04、0.008 mg/ml)处理24 h,与对照组(单纯培养液)比较。甲基四唑蓝法检测细胞生长抑制情况;吖啶橙染色后荧光倒置显微镜下观察各组大鼠肝星状细胞HSC-T6的形态学变化。结果 TC-2在0.04 mg/ml以上各浓度组对HSC-T6细胞均有明显抑制作用(P<0.05),浓度越高,抑制作用越明显,0.008 mg/ml浓度时抑制作用不明显(P>0.05);不同浓度TC-2(1.0、0.2、0.04 mg/ml)作用于HSC-T6细胞后均可见细胞体积缩小、核破裂、核浓缩、数量减少等变化,且浓度越高,变化越明显。结论 TC-2对HSC-T6细胞的增殖具有抑制作用。

7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的合成工艺改进

以7-氯-5-氧代-4-乙氧羰基-1-对甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂卓为原料,在硫酸作用下"一锅法"反应制得7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓。系统研究了硫酸浓度和物料配比对产品收率的影响。总收率为95%。改进后的合成方法操作简单,经济合理,适于工业化生产。

7-(2-溴-5-氯苄氧基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮的合成

选用2-溴-5-氯苯甲酸为起始原料,经过还原、氯化及醚化制备抗丙肝新药维拉帕维的关键中间体7-(2-溴-5-氯苄氧基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮.并考察了还原反应中溶剂,和醚化反应中缚酸剂等反应条件对收率的影响.确定较佳的反应条件:还原反应选用THF作为溶剂;醚化反应选用碳酸钾作为缚酸剂,DMF作为溶剂.三步总收率66.5%,产物经过1H NMR和MS确认.

7-氯-4-{4-[2-(2-甲基咪唑-1-基)-乙基]-哌嗪-1-基}-喹啉的合成与结构鉴定

目的对具潜在抗疟活性的化合物7-氯-4-{4-[2-(2-甲基咪唑-1-基)-乙基]-哌嗪-1-基}-喹啉进行合成设计。方法采用氨基保护、亲核反应、脱保护等多步反应合成目标产物,并利用硅胶柱层析对其进行纯化。结果通过GC-MS、IR1、H-NMR等方法对化合物进行了结构鉴定。结论本合成方法操作简单,产率高,适用于以4-哌嗪基喹啉为母核的一系列衍生物的合成。

4-氨基-7-氯-5-氟-2,3-二氢-2-甲基苯并呋喃的合成研究

4-氨基-7-氯-5-氟-2,3-二氢-2-甲基苯并呋喃是合成除草剂的中间体。它通过以下途径制得:4-氯-2-氟-5-羟基-苯基氨基羧酸乙酯经醚化、水解、转位、闭环制得产品,总收率为21.7%,产品结构经核磁共振氢谱确认。

胶束电动色谱-激光诱导荧光检测法测定肌松弛药巴氯芬

以4-氯-7-硝基苯并-2-氧杂-1,3-二唑(NBD-Cl)为柱前衍生试剂,建立了胶束电动色谱-激光诱导荧光检测法测定肌松弛药巴氯芬(BAL)的新方法。经过实验条件的优化,采用15 mmol/L硼砂、20 mmol/L十二烷基硫酸钠、10%(v/v)乙腈、pH 9.75的缓冲体系,在分离电压为17.5 kV、柱温为25℃的条件下,压力进样3.45 kPa(0.5 psi)×3 s,巴氯芬及其内标物的衍生产物在7 min内实现较好的基线分离,线性范围为0.025～25 mg/L,相关系数为0.999 9,检出限(S/N=3)和定量限(S/N=10)分别为0.90μg/L和6.25μg/L。该方法被应用于巴氯芬制剂及加入巴氯芬对照品的尿液样品分析,回收率范围分别为101.6%～107.9%和107.0%～109.6%。该方法有望应用于巴氯芬药物制剂的质量监控以及为巴氯芬药物代谢的研究提供辅助手段。

毛细管电泳-激光诱导荧光检测法测定抗癫痫药加巴喷丁

建立了毛细管电泳-激光诱导荧光(CE-LIF)测定抗癫痫药加巴喷丁的方法。加巴喷丁经4-氯-7-硝基苯并-2-氧杂-1,3-二唑(NBD-Cl)衍生化后,采用10mmol/L硼砂-10mmol/L十二烷基硫酸钠(pH9.75)的缓冲体系,加巴喷丁在6min内实现高效基线分离。方法的线性范围为0.01～10mg/L(r=0.999 7),检出限为2μg/L,定量限为10μg/L。方法的平均回收率为100.2%～103.1%,相对标准偏差为0.15%～1.00%(n=3)。该方法灵敏、快速、准确和可靠,已用于加巴喷丁药物制剂的质量控制。

毛细管电泳-激光诱导荧光检测法分离检测谷胱甘肽及其构成氨基酸

以4-氯-7-硝基苯并-2-氧杂-1,3-二唑(NBD-Cl)为柱前衍生试剂,建立了一种毛细管电泳-激光诱导荧光直接检测氧化型和还原型谷胱甘肽及其构成氨基酸(谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸)的新方法。经过实验条件的优化,采用25 mmol/L硼砂-20 mmol/L聚氧乙烯月桂醚(Brij-35)-5%乙腈(pH 9.5)的缓冲体系,在柱温为25°C、分离电压为20 kV的条件下,压力进样3447.5 Pa(0.5 psi)×3 s,五种物质在11 min内实现高效基线分离。在该方法下,还原型谷胱甘肽、氧化型谷胱甘肽、谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸的线性范围分别为:1～50μg/mL,1～50μg/mL,0.5～25μg/mL,1～50μg/mL,0.1～20μg/mL;检测限分别为:0.1μg/mL,0.1μg/mL,0.005μg/mL,0.1μg/mL,0.001μg/mL。以还原型谷胱甘肽钠粉针剂为样品,方法的加标回收率为99.5%～110.7%,相对标准偏差为0.26%～3.272%(n=3)。该方法准确、快速、灵敏、检测限低,有望用于样品中氧化型和还原型谷胱甘肽及其构成氨基酸的含量分析。

流动注射-分光光度法测定环境水样中微量铀

在硝酸介质中 ,铀 (Ⅵ )可与 2 ( 3 羧基苯偶氮 ) 7 ( 4 氯 2 膦酸基苯偶氮 ) 1 ,8 二羟基 3 ,6 萘二磺酸 (CPA mK)迅速反应生成蓝色配合物 ,据此建立了一种新的测量微量铀的流动注射光度法。方法的检出限为 0 0 3 2mg/L ,U(Ⅵ )量在 0～3 5mg/L范围内符合比尔定律。方法用于测定环境水样中微量铀 ,结果满意。

表面活性剂对NBD-Cl衍生氨基酸的荧光增敏和芯片电泳分离的影响

研究多种表面活性剂以及溶剂对4-氯-7-硝基苯-2-氧-1,3-二唑(NBD-Cl)衍生氨基酸荧光性质的影响。考察并优化了NBD-Cl与氨基酸的衍生反应条件以及芯片毛细管电泳-激光诱导荧光的分离分析条件。结果表明:在临界胶束浓度以上,阳离子表面活性剂十六烷基三甲基溴化胺(CTMAB)对精氨酸、谷氨酸、天冬氨酸的NBD-Cl衍生物,非离子表面活性剂十二烷基聚氧乙烯醚(Brij-35)对苯丙氨酸、精氨酸的NBD-Cl衍生物有荧光增敏效果。在含有5mmol/LBrij-35和20%乙腈添加剂的15mmol/L硼砂缓冲液(pH9.2)中,精氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、甘氨酸、谷氨酸及天冬氨酸等6种氨基酸的NBD-Cl衍生物可以在70s内实现分离,其中较难分离的丙氨酸、甘氨酸的NBD-Cl衍生物分离度为0.91;6种氨基酸衍生物的检出限为0.15～1.6μmol/L。

瑞博西尼重要中间体2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺的合成

以2,4-二氯-5-溴嘧啶(2)为起始原料,经取代反应得到5-溴-2-氯-4-(环戊胺基)嘧啶(3),3经Sonogashira偶联反应得到3-[2-氯-4-(环戊胺基)嘧啶-5-基]-2-丙炔-1-醇(4),4在四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液中关环得2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲醇(5),5通过流体化学被2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)/亚氯酸钠氧化得2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(6),6经酰胺化反应制得瑞博西尼重要中间体2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(1),总收率约51%(以2计),终产物HPLC纯度99.2%。方法中用DL-α-生育酚甲氧基聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS-750-M)水溶液作为反应溶剂,通过胶束化学提高了Sonogashira偶联反应收率,通过连续流化学规避氧化反应的安全隐患,操作简化。

新型H_(2)S荧光探针的合成及在废水中的应用

以4,7-二溴-2,1,3-苯并噻二唑为原料,设计合成以7-硝基-2,1,3-苯并氧杂二唑(NBD)为荧光响应识别基团、4-(7-溴-2,1,3-苯并噻二唑)-苯酚为荧光发射基团的新型H_(2)S反应型荧光探针(LO-NBD),经核磁共振氢谱(NMR)、红外(IR)、质谱(ESI-MS)和元素分析确证探针结构。紫外-可见吸收光谱和荧光发射光谱测试结果表明,在较宽的pH范围内(6.0~9.0),探针LO-NBD对H_(2)S表现出高度专一选择性和高灵敏度,具有荧光增强显著、检测限低和实时检测等优点,检测限可低至0.17×10^(-6)mol/L。对现有工业废水进行加标回收试验,加标回收率在97.70%~101.75%。

西司他丁合成新工艺

以异戊烯酸为原料,经酯化、环丙烷化、水解、手性拆分、氨解得到(S)-(+)-2,2二甲基环丙烷甲酰胺(2)。1-溴-5-氯-戊烷制成格氏试剂后与草酸二乙酯加成,酯水解得到7-氯-2-氧代庚酸(3)。(2)与(3)加成、脱水生成(+)-(Z)-7-氯-2-(2,2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸(4),(4)与L-半胱氨酸盐酸盐反应生成目的产物西司他丁(1)。(S)-(+)-2,2二甲基环丙烷甲酰胺收率为7.3%;7-氯-2-氧代庚酸收率为46.2%;西司他丁收率为18.3%。所开发的西司他丁的合成路线工艺简单、反应条件温和、易于工业化。

一种卟啉结构硫离子荧光探针的合成及荧光性能

以卟啉为荧光发色团,4-氯-7-硝基苯并-2-氧杂-1,3-二唑为识别基团,设计合成了一种具有较高选择性、高灵敏度的近红外硫离子荧光探针,其结构经1H NMR,IR和HR-MS(ESI)表征。该合成路线简短,后处理简单。以荧光光谱为检测手段,测试了该探针分子对硫离子的识别效果。结果表明,此探针不仅具有高选择性和灵敏度,且在1. 0×10^-6~7. 0×10^-6mol·L^-1的浓度范围内呈现良好的线性关系,其检出限为78 nm。

盐酸头孢吡肟合成方法的改进

依据自行设计的合成路线对盐酸头孢吡肟进行合成方法研究,力求通过研究解决现有文献方法的不足,为研制适合我国国情的盐酸头孢吡肟的生产工艺奠定基础。本文报道的盐酸头孢吡肟的合成方法,是以3-氯甲基型新型活性头孢菌素中间体ACLE为起始原料,合成盐酸头孢吡肟总收率约26%。工艺操作简单,条件温和,可获得优良的产品质量,适合于规模化生产。