新型20(S)-O-取代苯甲酸-7-苯甲酰基喜树碱酯的合成及其抗肿瘤活性

以20(S)-喜树碱为起始原料,对其进行结构修饰,在7-位导入苯甲酰基,在20-位羟基上导入取代苯甲酰基,设计并合成了11个新的20(S)-O-取代苯甲酸-7-苯甲酰基喜树碱酯化合物(4a^4k),其结构经1H NMR,IR,,MS(ESI)和元素分析表征。采用MTT法初步考察了目标化合物4a^4j对人胃癌细胞(BGC-823)、人乳腺癌细胞(MDA-MB-231)、人肺腺癌细胞(H460)及人肝癌细胞(Bel-7404)的体外抑制活性。结果表明:化合物4a、4g和4h具有一定的体外抑瘤活性。在药物浓度为10μmol·L^(-1)时,4a对MDA-MB-231细胞和H460细胞的抑制率分别为50.42%和54.40%,4g对MDA-MB-231细胞的抑制率为69.91%,4h对H460细胞抑制率为52.34%。

7-苯甲酰基喜树碱酯的合成

为降低喜树碱对正常细胞的毒性,提高抗肿瘤活性和溶解性,以20(S)-喜树碱和苯甲醛为起始原料,经Minisci反应,合成了20(S)-7-苯甲酰基喜树碱(Ⅱ),再与酰化试剂如酸酐、羧酸进行酯化反应得目标化合物(Ⅲa^c)。考察了影响Minisci反应的因素,其优化条件为喜树碱0.5 g,30 mLw(H2SO4)=75%的硫酸,苯甲醛1.5mL,1.0 g FeSO4.7H2O,1.0 mLw(H2O2)=30%的双氧水,反应温度0~2℃,反应时间6 h,收率为58.2%。4个化合物的结构经IR、1HNMR和MS等手段进行了确证。

7-对氟苯甲酰基喜树碱的合成及其抗癌活性研究

为提高天然喜树碱的活性并降低其毒性,在它的7位引进了含氟的亲脂基团。以对氟苯甲醛、20(S)-喜树碱等为原料,经Fenton自由基取代反应,合成了7-对氟苯甲酰基-20(S)-喜树碱,产率38.5%,合成的新化合物结构经MS、1HNMR和IR确证,并对FeSO4.7H2O?过氧化氢?对氟苯甲醛?浓硫酸的投料量等反应条件进行了初步优化。目标产物经北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室用磺酰罗丹明B(SRB)法在体外对人癌细胞增殖的抑制作用进行了测定,结果表明,在20μmol/L时,该化合物对人白血病(HL-60)、人胃癌(BGC-823)、人肝癌(Bel-7402)3种人癌细胞增殖都有抑制作用。

7-对氟苯甲酰基-喜树碱烷基酯的合成

为降低喜树碱对正常细胞的毒性,提高抗肿瘤活性和溶解性。以20(S)-喜树碱和对氟苯甲醛为起始原料,经Minisci反应和酯化反应得到目标化合物,其结构经MS、1HNMR和IR确证。通过四因素三水平的正交试验优化并确定了Minisci反应的最佳条件:0.5g喜树碱,30mL75%H2SO4,1.5mL对氟苯甲醛,30%H2O2/FeSO4.7H2O物质的量比为20:1,1.0mL30%H2O2,反应温度0～2℃,反应时间6h,收率55.2%。

20(S)-7-对氟苯甲酰基-10-羟基喜树碱的合成及抗肿瘤活性研究

以20(S)-喜树碱(6)为原料,经氧化,光反应重排,制得10-羟基喜树碱(4)并对其工艺条件进行了改进,氧化产率由60.2%提高到86.1%,光反应产率由30.6%提高到49.8%;再以10-羟基喜树碱(4)为原料,经乙酰化、Minisci自由基反应、水解反应,最终得到20(S)-7-对氟苯甲酰基-10-羟基喜树碱(1),并用IR、1 H NMR和MS进行了结构表征。用SRB法对1进行了体外抗肿瘤活性实验,显示1对人白血病(HL-60)、人胃癌细胞(BCG-823)、人肝癌细胞(Bel-7402)和人鼻咽癌细胞(KB)均有抑制作用。

7-苯甲酰基-喜树碱的合成研究

采用苯甲醛和20（S）-喜树碱为原料，通过Minisci反应合成了7-苯甲酰基喜树碱。考察了影响该反应的因素，其优化条件为：喜树碱0．5g，75％H2SO，30mL，苯甲醛1．5mL，n（30％H2O2）：n（FeSO4·7H2O）为20：1，30％H2O2 1.0mL，反应在0～2℃进行，反应时间6h，产率可达58.2％。目标化合物采用MS、^1HNMR及IR等手段进行了结构表征，并用SRB法在体外对人癌细胞增殖的抑制作用进行了初步测定，结果表明：该化合物对白血病（HL-60）、胃癌（BGC-823）、肝癌（Bel-7402）三种人癌细胞增殖都有抑制作用，尤其是对人胃癌BGC-823的抑制作用尤为突出，显示出良好的体外抗肿瘤活性。

7-苄基-喜树碱的合成研究

以20(S)-喜树碱和苯甲醛为起始原料,经Minisci自由基反应和Clemmensen还原反应得到标题化合物,总收率为49.5%。产物结构经MS、1HNMR和IR确证。