甲氧头孢中间体7-MAC的合成工艺改进

以7-TMCA(7β-氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸)及二苯甲酮腙为原料,制备二苯重氮甲烷,然后再经过二苯甲基保护、缩合、氧化、加成以及取代等5步反应制备了目标化合物7-MAC。并对合成工艺进行了优化,降低了成本和操作难度,提高了产率。

7α-甲氧头孢菌素关键中间体7-MAC的合成

以7-氨基-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(7-DAMC)为原料经缩合和甲氧基化等一系列反应制备得到甲氧头孢关键中间体7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(7-MAC)。实验结果表明合成中间体7-对甲苯硫亚氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧基酸二苯甲酯(7-DTMC)的较佳条件为:n(7-DAMC)∶n(TSC)∶n(环氧丙烷)=1∶3.5∶40,反应时间为3h,反应温度为30℃;产品7-MAC的较佳合成条件为:n(甲醇)∶n(无水AlCl3)∶n(PPh3)∶n(7-DTMC)=230∶1.5∶2∶1,反应温度25℃,PPh3插入反应时间15h,甲氧基化反应时间5h,收率54.17%,HPLC纯度99.15%。产品结构均经1H-NMR和IR表征认证。

7-a甲氧化合物7-MAC的合成研究

目的:合成7-a甲氧基化合物7-MAC。方法:以7β-氨基-3[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]- 3-头孢烯-4-羧酸为起始原料在4位进行二苯重氮盐保护后,经5步主反应合成7-MAC。结果与讨论:合成了7- a甲氧基化合物7-MAC,总收率为81．8％,其结构经1H-NMR、13C-NMR确证。

甲氧头孢中间体7-MAC的合成工艺改进

以7-ACA为原料制备7β-氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸,并以二苯甲酮为原料经过两步反应制备二苯重氮甲烷,然后再经过二苯甲基保护、缩合、氧化、加成以及取代等5步反应制备了标题化合物。通过核磁共振氢谱确证其化学结构,总收率为32.3%(以7-ACA为基准)。该方法原料易得,操作简单,收率稳定,具有工业化的价值。

甲氧头孢中间体7-MAC的合成工艺改进

以7-ACA为原料,浓硫酸作催化剂,乙腈为溶剂,与1-甲基-5-巯基-1,2,3,4-四氮唑反应得到中间体7-TMCA,产率为90%;再以二甲基亚砜为溶剂,将新制的二苯基重氮甲烷与7-TMCA在45℃反应5 h,得中间体7-ATCA,产率为92%;7-ATCA与3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛加热回流得中间体Schiff Base A,产率为95%;Schiff Base A与复合氧化剂B、甲醇反应得Schiff Base B,产率为93%.最后以甲醇-THF-H2O为溶剂,将Schiff Base B与Girard T试剂反应得7-MAC,产率为92%.7-MAC的总收率达到62%,其结构经核磁氢谱及质谱确证.

头霉素关键中间体7-MAC的合成方法改进

目的改进头霉素关键中间体7α-甲氧基-7β-氨基-3-[(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)硫甲基]头孢-3-烯-4-羧酸二苯甲酯(7-MAC)的合成方法。方法以7-氨基-3-乙酰氧甲基头孢烯酸(7-ACA)为原料,经亲核取代反应合成3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)硫甲基-7-氨基头孢烯酸(2),2经取代-消除反应、酯化反应制得7-甲硫亚胺-3-[(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)硫甲基]头孢-3-烯-4-羧酸二苯甲酯(5),在中间体5的7α位引入甲氧基制得目标化合物7-MAC。结果与结论目标化合物的结构经质谱、核磁共振氢谱确证,总收率为60%以上,纯度为99.1%,透光率高于75%。该方法反应条件温和,得到的产品质量好,有利于工业化生产。

头孢美唑钠合成工艺的改进

以7-MAC为起始原料,在氯甲酸乙酯和三乙胺的作用下和氰甲巯基乙酸钾缩合得化合物1;化合物1在三氯化铝和苯甲醚作用下脱去羧基保护,经多次转相、结晶得头孢美唑酸;头孢美唑酸和碳酸氢钠成盐、冻干得头孢美唑钠。改进后的头孢美唑钠合成路线不使用五氯化磷、DMAC、吡啶,操作简单,原料价格便宜,质量提高,对环境污染小,是一种适合工业化生产的合成方法。

头孢米诺钠的市场情况及合成工艺路线

头孢米诺钠为头霉素类抗生素,对革兰阳性菌和革兰阴性菌有广谱抗菌活性,临床主要用于治疗敏感细菌引起的呼吸系统感染、泌尿系统感染、腹腔感染、盆腔感染、败血症等症状。介绍了头孢米诺钠市场情况,重点综述了头孢米诺钠2种主要的合成工艺路线,即7-MAC原料工艺路线和7-ACA原料工艺路线。指出生产企业应抓住头孢米诺钠较大的市场空间和突出的价格竞争优势,保证产品质量,扩大市场占有率;如果能够解决原料,建议采取反应步骤少、反应条件温和的7-MAC原料工艺路线进行生产。