8-苄氧基-5-(2-溴乙酰基)喹诺酮的合成

研究了以8-羟基喹啉-N-氧化物为起始原料,经转位、Fries重排、苄基化和溴化等反应合成了抗哮喘药中间体8-苄氧基-5-(2-溴乙酰基)喹诺酮的千克级工艺。2.50kg 8-羟基喹啉-N-氧化物和12kg乙酰酐回流反应4h生成8-乙酰氧基喹诺酮,然后与3.8kg无水AlCl_3、75g乙酰氯和55kg二氯乙烷混合成浆状,加热到75~85℃进行Fries反应4h,得到5-乙酰基-8-羟基喹诺酮;5-乙酰基-8-羟基喹诺酮与1.5kg氯化苄在DMF中,KI/K_2CO_3催化下苄基化得到8-苄氧基-5-乙酰基喹诺酮,与1.9kg液溴在30~35℃、BF_3/Et_2O催化下反应1h,得到3.3kg目标产物,质量分数98.4%,总收率56.5%。

2-乙酰基-5-溴-6-甲氧基萘的多相催化氢化

Acetyl-5-bromo-6-methoxynaphthalene(1) was hydrogenated over Pd/C by bubbling H 2 into a mixture of n-BuOH, KOH(aq) and CTAB. The effects of the concentration of KOH and n(1)∶ n(Pd)∶ n(CTAB) on the hydrogenation were investigated. Bubbling H 2 for 4.25 h at 60 ℃ into the mentioned mixture solution gave 6-methoxy-2-naphthylethanol in yield of 95.7%.

合成5-(2-溴丁酰基)-8-羟基喹诺酮的工艺改进

以8-羟基喹啉为原料,经氧化、乙酰化、水解及傅克酰基化反应合成了5-(2-溴丁酰基)-8-羟基喹诺酮,总收率49%,其结构经1H NMR,13C NMR和IR确证。

7-(2-溴-5-氯苄氧基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮的合成

选用2-溴-5-氯苯甲酸为起始原料,经过还原、氯化及醚化制备抗丙肝新药维拉帕维的关键中间体7-(2-溴-5-氯苄氧基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮.并考察了还原反应中溶剂,和醚化反应中缚酸剂等反应条件对收率的影响.确定较佳的反应条件:还原反应选用THF作为溶剂;醚化反应选用碳酸钾作为缚酸剂,DMF作为溶剂.三步总收率66.5%,产物经过1H NMR和MS确认.

4-苄氧基-2-溴-5-甲基-苯酚的合成与表征

以邻甲酚为原料，经甲酰化、烷基化、baeyer-villiger氧化、水解、溴化5步反应合成双联苄类化合物中间体4-苄氧基-2-溴-5-甲基-苯酚，总收率达25％。目标产物的结构通过MS和1H NMR确认。

2-溴丁酰氯与8-羟基喹诺酮在无水三氯化铝催化下的反应研究

酰氯与酚在无水三氯化铝等路易斯酸催化下能顺利地进行傅-克反应,但是2-溴丁酰氯与8-羟基喹诺酮在无水三氯化铝催化下没有得到预期的目标化合物。利用核磁共振氢谱(^(1)H NMR)和液质联用(LC-MS)分析证明,在无水三氯化铝存在下,2-溴丁酰氯与8-羟基喹诺酮于-10~40℃反应主要生成酯化产物8-(2-溴丁酰氧基)喹诺酮以及少量氯取代溴的酯化物8-(2-氯丁酰氧基)喹诺酮。LC-MS分析表明,在反应温度70℃时,2-溴丁酰氯与8-羟基喹诺酮在无水三氯化铝存在下发生了傅-克反应,同时发生了消除一分子卤化氢的反应,生成了5-(2-丁烯酰基)-8-羟基喹诺酮和7-(2-丁烯酰基)-8-羟基喹诺酮为主的混合物。

5-甲氧基吲哚的合成

介绍了5-甲氧基吲哚在药物合成中的重要用途,叙述了5-甲氧基吲哚的主要合成方法,采用了以吲哚为原料,经2-磺酸钠-1-乙酰基-二氢吲哚半水合物和5-溴吲哚中间体的合成路线,合成了标题化合物5-甲氧基吲哚。产品进行了纯化和结构鉴定。产品纯度达98%以上,反应总收率50%以上。

1-(6-甲氧基-2-萘基)乙醇的合成

2 甲氧基萘经1,3 二溴 5,5 二甲基乙内酰脲盐酸催化溴化、Friedel Crafts乙酰化得到5 溴 6 甲氧基 2 乙酰基萘。在KOH、n BuOH和Et3N溶液中、w(Pd)=10%的Pd/C催化下,于60℃和常压下用H2氢化5 溴 6 甲氧基 2 乙酰基萘得1 (6 甲氧基 2 萘基)乙醇,收率98 7%。合成总收率94%(以2 甲氧基萘计)。

(R,R)-福莫特罗关键中间体的合成研究

以4-苄氧-3-硝基苯乙酮为原料,经溴代、不对称还原、选择性还原硝基和甲酰化,合成(R,R)-福莫特罗关键中间体(母核)(R)-N-[2-苄氧基-5-(2-溴-1-羟乙基)苯基]甲酰胺(2),为进一步研究开发奠定基础.目标化合物的结构经IR1、HNMR、MS等确证,4步收率达41%.

乳香、没药活性成分KTDA、FSA及其配伍的抗炎镇痛作用及机制研究

目的 研究乳香活性成分3-羰基-甘遂-8,24-二烯-21-羧酸(KTDA)与没药活性成分2-甲氧基-5-乙酰基-呋喃吉玛烷-1(10)-烯-6-酮(FSA)单独及配伍使用的抗炎镇痛作用及机制。方法 将90只昆明种小鼠随机分为正常对照组、模型组、布洛芬组(90 mg·kg^(-1))、FSA高/低剂量组(90、45 mg·kg^(-1))、KTDA高/低剂量组(18、9 mg·kg^(-1))及配伍高/低剂量组(FSA 90 mg·kg^(-1)+KTDA 18 mg·kg^(-1)、FSA 45 mg·kg^(-1)+KTDA 9 mg·kg^(-1))。采用小鼠热水浴甩尾实验和醋酸扭体实验,根据小鼠热水浴甩尾时间计算小鼠甩尾实验最大镇痛效应百分比(MPE),观察记录小鼠扭体次数。采用ELISA法测定小鼠血清中的P物质(SP)、5-羟色胺(5-HT)、β-内啡肽(β-EP)含量,以及小鼠大脑皮层中的肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)、SP、5-HT含量。结果 与正常对照组比较,各给药组小鼠甩尾实验的MPE值均明显升高(P<0.05,P<0.01);模型组小鼠的扭体次数显著增加(P<0.01),血清SP、5-HT含量均显著升高(P<0.01),血清β-EP含量显著降低(P<0.01),大脑皮层的TNF-α、IL-6、SP含量均明显升高(P<0.05,P<0.01)。与模型组相比,各给药组小鼠的扭体次数均明显减少(P<0.05,P<0.01);FSA高、低剂量组小鼠的胸腺指数明显升高(P<0.05);给药组小鼠的血清β-EP含量均明显升高(P<0.05,P<0.01);FSA高剂量组及KTDA高、低剂量组小鼠的血清SP含量明显降低(P<0.05,P<0.01);FSA高、低剂量组及KTDA高剂量组小鼠的血清5-HT含量显著降低(P<0.01);FSA高、低剂量组以及KTDA高剂量组、配伍高剂量组小鼠大脑皮层的的TNF-α、IL-6含量均明显降低(P<0.05,P<0.01);KTDA高、低剂量组以及配伍高、低剂量组小鼠大脑皮层的SP含量明显降低(P<0.05);FSA低剂量组、KTDA高剂量组、配伍低剂量组小鼠大脑皮层的5-HT含量显著升高(P<0.01)。结论 KTDA、FSA无论单独使用还是配伍使用均可在外周和中枢起到抗炎镇痛作用,可能在治疗炎症性疼痛方面发挥重要作用。