6-APA羧化生成8-HPA的动力学研究

在工业化生产青霉素50年之后,包括青霉素在内的β-内酰胺类抗生素仍然是最重要的一类抗生素,它大约占据65%的抗生素市场,而其中的60%以上来源于青霉素G或V.青霉素是由丝状真菌产黄青霉(Penicilliumchrysogenum)用补料分批发酵方法生产的,这一过程同时产生相当数量的几个生物合成途径副产物.在这些副产物中,6-氨基青霉烷酸(6-APA)和8-羟基青霉咪唑酸(8-HPA)是普遍存在的两种,即使培养基中存在侧链前体也照样生成.6-APA是在异青霉素N酰胺基水解酶和乙酸辅酶A:异青霉素N酰基转移酶所具有的青霉素酰胺酶活性的作用下生成的.生成的6-APA一部分被分泌到细胞外,并转化为8-HPA,这一反应涉及氨基的羧化以及随后将β-内酰胺环扩大成咪唑烷酮环或它的咪唑啉互变异构体,由此失去抗生素活性(图1).8-HPA不能再进入青霉素生物合成途径,因而是一个不希望生成的副产物.