9-脱氧-9-同型红霉素A(Z)肟合成工艺研究

以9-脱氧-9-同型红霉素A(E)肟为原料、氢氧化锂为催化剂,合成了9-脱氧-9-同型红霉素A(Z)肟,利用核磁共振、红外光谱和质谱对其结构进行表征,并考察了溶剂、温度、投料比对其构型转化的影响。最终确定n[9-脱氧-9-同型红霉素A(E)肟]∶n(氢氧化锂)=1∶5,在无水乙醇中反应,温度为20~30℃时,构型转化理想,产品物质的量收率达到81%,9-脱氧-9-同型红霉素A(Z)肟质量分数达到96.2%。

9-脱氧-9-同型红霉素A(Z)肟的合成工艺改进

以氢氧化钠为催化剂,异丙醇为溶剂,9-脱氧-9-同型红霉素A(E)肟通过异构化反应,于10℃反应24 h合成了9-脱氧-9-同型红霉素A(Z)肟,纯度98.4%,收率78.2%。其结构经1H NMR,IR和MS表征。

9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素的合成

阿奇霉素的前体———9 脱氧 9a 氮杂 9a 同型红霉素(AZA)是通过红霉素6,9亚胺醚还原反应和9 脱氧 9a 氮杂 9a 同型红霉素硼酸酯的水解反应得到的。对工艺进行了如下改进:还原、水解两步反应合为"一锅煮"工艺,还原粗品不需分离、提纯,直接进行水解反应;工艺中采用含硼杂质固体分离技术,使用水溶性多元醇加速副产物的水解。改进后的工艺总产率达到89%,w(AZA)=95 5%。

一锅煮合成法制备9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素

采用一锅煮合成法,以红霉素肟为原料、甲醇为溶剂,将红霉素肟贝克曼重排反应和还原反应在一个容器中进行,得到阿奇霉素前体9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素(AZA)。红霉素肟经贝克曼重排反应结束后,直接在反应液中加入硼氢化钠继续进行还原反应,得到的目标产物的收率为98%,纯度为90.5%。

一步法合成9-去氧-8a-氮杂-8a-同型红霉素A

以（9Z）-9-去氧-9-羟基亚胺基红霉素A为原料，甲醇／水为反应体系，对甲苯磺酰氯为催化剂，硼氢化钠为还原剂，首次用一步法合成了9-去氧-8a-氮杂-8a-同型红霉素A，其结构经1^H NMR和FAB—MS表征。在pH8-9，于-3℃反应9h的较佳反应条件下，收率94．1％，纯度93．0％。

阿奇霉素及其关键中间体的合成研究进展

以红霉素A为原料经肟化反应、贝克曼(Beckman)重排反应、还原反应和N-甲基化还原反应制备大环内酯类药物阿奇霉素是一条合理的合成技术路线。本文着重评述了阿奇霉素和关键中间体红霉素A(E)肟、红霉素A6,9-亚胺醚、9-脱氧-a-氮杂-9a-类红霉素A的合成方法,提出今后阿奇霉素及其关键中间体合成工艺研究方向和需解决的关键问题。

阿奇霉素的合成工艺研究

以红霉素6,9-亚胺醚为原料,采用硼氢化钾还原,以简单方法制备结晶9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素A水合物,然后再将其甲基化得到阿奇霉素,收率为92%,并确定了还原反应的温度、时间、以及甲基化水解反应的试剂和催化剂。

加米霉素合成工艺优化

对加米霉素合成工艺进行了优化。(E)-红霉素A肟在氢氧化锂存在下于异丙醇中经异构化得(Z)-红霉素A肟,以THF作溶剂,在冰水浴条件下与对甲苯磺酰氯的丙酮溶液反应,然后经异丙醇重结晶得重排产物9-脱氧-12-脱氧-9,12-亚胺醚-8a,9-二脱氢-8a-氮杂-8a-红霉素A,纯度90%。在甲醇-水中经硼氢化钠还原得9-脱氧-8a-氮杂-8a-同型红霉素A,纯度94%。最后在钯炭催化下与丙醛经还原烃化得目标化合物,纯度99.6%,总收率30.7%。优化后的工艺反应条件温和、操作便捷,且各中间体均采用重结晶精制,质量便于控制,适合工业化生产。