亚甲基四氢叶酸还原酶基因C677T和A1298C多态性与消化道癌化疗敏感性关系的研究

目的:亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahydrofolatereductase,MTHFR)基因变异影响MTHFR的活性,以致影响体内5,10-MTHF的浓度,从而影响氟尿嘧啶(5-FU)的抗瘤活性。本研究旨在观察MTHFR基因C677T、A1298C多态性对预测消化道癌患者对5-FU的敏感性和化疗毒性的临床价值。方法:收集经病理学检查确诊的晚期消化道癌122例。所有病例化疗前抽外周静脉血2毫升,用PCR-RFLP技术检测研究对象的MTHFR基因型。C677T基因型分为野生型纯合子(C/C)、杂合子(C/T)、变异型纯合子(T/T)三种类型,A1298C基因型分为纯合子A/A、杂合子A/C和纯合子C/C三种类型。所有患者经含5-FU为基础的联合化疗方案化疗。结果:122例晚期消化道癌患者中,化疗总有效率为38.5%,其中C677TT/T基因型患者的化疗有效率为82·1%,显著高于C/C基因型患者的21·6%(χ2=23·402;P=0.000),C/T基因型患者的28.1%(χ2=22·110;P=0.000),C/C基因型与C/T基因型之间无差异(χ2=0·491;P=0·481)。A1298CA/A基因型患者的化疗有效率为45.3%,显著高于A/C基因型患者的22.9%(χ2=5.297;P=0.021)。在不同化疗方案亚组分析中,经CFL方案、CFH方案和L-FP方案化疗的C677TT/T基因型患者有效率显著高于C/T、C/C基因型患者(χ2=8.156,df=2,P=0·017;χ2=15.297,df=2,P=0.000;χ2=6.685,df=2,P=0.036);A1298CA/A基因型患者的疗效均高于A/C+C/C基因型患者,但仅CFL方案组取得统计学差异(χ2=5.400;df=1,P=0.020)。C677TT/T基因型患者的恶心呕吐和口腔炎副反应均显著高于C/C、C/T基因型。A1298CA/A基因型患者的毒副反应均显著高于C/C+A/C基因患者。结论:MTHFR基因C677T、A1298C基因型多态性对于预测以5-FU为基础化疗方案治疗晚期消化道癌的疗效和毒性具有较好的临床意义。

适龄期孕妇复发性流产与亚甲基四氢叶酸还原酶、纤溶酶原激活物抑制物1基因多态性及血清叶酸浓度关系的研究

目的探讨适龄期妇女复发性流产(recurrent spontaneous abortion,RSA)与叶酸代谢基因亚甲基四氢叶酸还原酶(methylene Tetrahydrofolate Reductase,MTHFR)、纤溶酶原激活物抑制物1(plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1)基因多态性的相关性及不同MTHFR基因型患者服用不同剂量叶酸后血清浓度的差别。方法采用前瞻性病例对照研究,选取2019年1月至2021年6月安徽省宣城市人民医院妇产科就诊的110例既往有RSA史、此次妊娠≤12周的孕妇纳入RSA组,无流产史者100例纳入对照组。分别抽取静脉血后,检测受试者MTHFR基因C677T位点、A1298C位点及PAI-1位点多态性及血清叶酸含量。呈正态分布的计量资料组间的比较采用t检验,计数资料采用χ^(2)检验,采用Logistic回归分析进行多因素分析。结果RSA组和对照组受试者MTHFR C677T[CC:21.62%(24/111)与51.00%(51/100),TT:28.83%(32/111)与12%(12/100)]及等位基因[C:46.40%(103/222)与69.50%(139/200),T:53.60%(119/222)与30.50%(61/200)]、PAI-1基因型[5G5G:22.52%(25/111)与48.00%(48/100),4G4G:44.14%(49/111)与16.00%(16/100)]及等位基因[5G:39.19%(87/222)与66.00%(132/200),4G:60.81%(135/222)与34.00%(68/200)]频率分布比较,差异均有统计学意义(χ^(2)分别为21.82、22.96及23.51、30.30;P值均<0.001)。经Logistic分析MTHFR C677T(OR=0.477,95%CI 0.303~0.750)、PAI-1基因型(OR=0.451,95%CI 0.306~0.665)与RSA关系密切(P值分别为0.001、<0.001)。而两组受试者MTHFR A1298C基因型及等位基因差异无统计学意义(P值分别为0.270、0.149)。补充相同剂量叶酸时,两组叶酸血清浓度比较差异无统计学意义(0.4 mg叶酸时P=0.355;≥0.8 mg时P=0.786)。结论适龄期妇女RSA的发生可能与MTHFR C677T及PAI-1基因的突变有关,与MTHFR A1298C位点的突变可能无关。