A20单倍剂量不足合并甲基丙二酸血症1例及文献复习

A20单倍剂量不足(HA20)是一种由肿瘤坏死因子α诱导蛋白3(TNFAIP3)基因功能缺失性变异导致的一种罕见的早发性自身炎症及自身免疫性疾病,临床罕见,容易误诊;甲基丙二酸血症(MMA)是一种常见的有机酸血症,该病具有较高的病死率和致残率,对患儿危害巨大。现报道1例HA20同时合并MMA患儿的临床诊疗及遗传学特点,并通过文献复习,总结HA20的临床特征、治疗、预后及MMA的诊治,以期提高临床医生对于HA20及MMA的认识,并对疾病诊治提供参考。

A20单倍体不足临床特征与基因型表型的关联

目的探讨A20单倍体不足(HA20)临床特征与基因型表型的关联性,以及HA20与白塞综合征(Beh9et’s syndrome,BS)临床特征的差异。方法在PubMed和CNKI使用关键词“haploinsufficiency A20”或“TNFAIP3”检索2016-01-01至2021-12-31报道的HA20文献(中文及英文),纳入有完整资料的HA20患者。按照HA20基因型不同分为7号外显子组和非7号外显子组,比较两组之间临床表型的差异。同时比较HA20与BS人群的异同,BS队列选自中国人群且资料较完整的患者队列。结果共纳入38篇文章126例HA20患者,符合基因型比较入排标准的HA20共120例,男女比例为2∶3,中位年龄18(IQR 0~71)岁,起病中位年龄6(IQR 0~29)岁。携带7号外显子变异的患者外阴溃疡发生率低于携带非7号外显子变异者(25.0%vs.51.2%,P=0.018)。比较HA20(n=126)与BS(n=489)两组患者,发现HA20患者起病中位年龄低于BS患者[6(0~29)岁vs.25(18-33)岁],HA20患者胃肠道受累(56.3%vs.15.1%)、皮肤病变(35.7%vs.14.1%)以及关节炎(30.2%vs.8.4%)较BS更常见(P<0.001),而口腔溃疡(79.4%vs.96.3%)、外阴溃疡(43.7%vs.71.2%)、眼炎(7.9%vs.24.1%)及血管受累(7.1%vs.25.4%)发生率则低于BS患者(P<0.001)。结论携带7号外显子变异的HA20者较少出现外阴溃疡。HA20较BS发病年龄更早,更易出现胃肠道病变、皮肤病变及外周关节炎。

益赛普治疗A20单倍剂量不足1例并文献复习

A20单倍剂量不足(haploinsufficiency of A20,HA20)是由肿瘤坏死因子α诱导蛋白3(tumor necrosis factor α-induced protein 3,TNFAIP3)基因减功能突变引起的一种自身炎症性疾病,于2016年全球首次报道,呈常染色体显性遗传[1],多儿童早期起病,家族性发病率高[2],临床表现复杂多样,目前尚无高质量循证医学证据、专家共识或指南。

A20单倍剂量不足1例并文献复习

患儿,男,9岁,主因关节疼痛6周入院。6周前患儿双膝关节疼痛,伴晨僵,无肿胀,家长未重视。4周前出现发热,体温最高39.5℃,当地医院查血WBC 14.5×109/L,红细胞沉降率52 mm/h,给予“阿莫西林克拉维酸钾”静脉滴注,治疗3 d,患儿体温正常,膝关节疼痛加重。1周前患儿双膝关节肿痛。2 d前出现双肘关节肿痛活动受限。关节超声:双侧膝关节髌上囊滑膜增厚,左侧膝关节髌上囊积液,双腕关节背伸肌腱局部腱鞘稍增厚;包绕左肘关节周围滑膜增厚,右肘关节少量积液。患儿第2胎第2产,出生体质量3.0 kg。既往反复口腔溃疡病史(每年发病5~6次),疼痛感时轻时重,自行外用药物(具体不详),持续3~4 d可愈合。

DMRT1单倍体不足导致性发育异常

目的增加对DMRT1基因单倍体不足导致性发育异常的认识,提高性发育异常疾病的诊断水平。方法描述1例染色体为46XY性发育异常患者的临床特点;对患者及其父母的静脉血进行淋巴细胞培养和染色体核型分析;抽取患者外周血,提取基因组DNA,进行微阵列比较基因组杂交技术(a CGH)扫描。结果 1)患者表现为女性外阴,超声未见子宫和卵巢组织;伴随发育延迟和运动迟缓;临床表现符合"9p缺失综合征";2)染色体结果:患者母亲46XX,t(7;9)(q35,p24);父亲46XY;患儿46XY,der(9)t(7;9)(q35,p24);3)a CGH扫描结果:患儿第7号染色体长臂部分(144741153-159098761)重复,长约14.37 Mb;第9号染色体短臂部分(10001-9733061)缺失,长约9.72 Mb,缺失部分包含EZH2、MNX1、DMRT1、DMRT2、SHH、SMARCA2、GLDC、VLDLR、DOCK8和GLIS3基因。结论 DMRT1在性腺发育过程中发挥重要作用。母亲染色体发生平衡易位,因无遗传物质丢失,故不导致疾病发生。在产生配体过程中,因DMRT1单倍体剂量不足,导致子代睾丸发育障碍。

TNFAIP3基因突变导致成人狼疮性肾炎2例并文献复习

目的:分析肿瘤坏死因子α诱导蛋白3(TNFAIP3)基因突变导致的狼疮性肾炎(LN)患者的表型特征。方法:收集2例经全外显子测序检测出携带TNFAIP3基因突变的LN患者的临床和病理资料,通过Sanger测序验证突变,并结合文献检索总结此类患者的表型和致病变异谱特征。结果:病例1,女性,19岁起病,肾脏受累表现为中等量蛋白尿及镜下血尿,肾活检提示LN-Ⅳ+V型,有反复发热、面部红斑、关节疼痛、溶血性贫血和癫痫发作等肾外表现。全外显子测序发现TNFAIP3基因c.C811T(p.R271*)变异,为新发变异。病例2,男性,29岁起病,肾脏表现为大量蛋白尿及镜下血尿,肾活检提示LN-Ⅳ型。有皮疹、脱发、关节疼痛、口干、眼干、过敏等肾外表现。患者母亲有复发性无痛性口腔溃疡。全外显子测序发现,该患者携带TNFAIP3基因c.634+2T>C(p.D212Gfs37*)变异,其母亲也携带该突变。文献检索到TNFAIP3基因突变导致的LN共14例(包括本研究2例),检出13个TNFAIP3基因杂合突变。14例患者中女性(12例,85.71%)为主,多儿童期起病,仅2例成人期起病。皮疹,口腔和(或)生殖器溃疡,反复发热,和关节炎是最常见的肾外表现,10例(71.43%)患者合并多种自身免疫性疾病。多数患者在免疫抑制剂或生物制剂治疗后症状得到有效控制。结论:TNFAIP3基因突变导致的LN表现复杂。对合并多种自身免疫表现的LN患者,应详细询问家族史,及时完善基因测序,以帮助早期诊断和指导个体化治疗。

以腹痛为主要表现的儿童自身炎症性疾病2例报告并文献复习

目的探讨以反复腹痛为主要表现的儿童自身炎症性疾病的临床特征。方法回顾分析2例以反复腹痛为主要表现的自身炎症性疾病患儿的临床资料,并检索相关文献进行分析。结果2例患儿均表现为反复腹痛。例1,男,6岁6个月起病;曾诊断为阑尾炎,手术切除后仍反复腹痛,常规抗感染治疗效果不佳;随后诊断为慢性非特异性结肠炎、糜烂性胃炎,使用激素治疗可控制腹痛发作;后经全外显子测序发现存在TNFAIP3基因新生杂合变异,确诊为A20单倍剂量不足。例2,女,2岁9个月起病;伴外周血白细胞和C反应蛋白升高,曾在外院常规抗感染治疗5个月,效果欠佳;随后诊断为自身免疫性肠病,接受泼尼松口服后腹痛仍反复;后经全外显子基因测序发现患儿存在MEFV基因变异,确诊为家族性地中海热。共检索到涉及<18岁中国人的11篇文献,45例患者,其中A20单倍剂量不足11例,家族性地中海热34例。A20单倍剂量不足的起病中位年龄为3.3岁,家族性地中海热为5.7岁;约25%患者表现为反复腹痛,仅表现为反复腹痛者尚未见报道。结论对病程长、反复腹痛发作伴炎性细胞因子明显增高的患儿,应考虑自身炎症性疾病,进行基因检测并提供合适的治疗方案。

MITF基因在瓦登伯格综合征Ⅱ型中的突变分析

目的探讨1例瓦登伯格综合征(WS)家系遗传性致病因素,以期通过遗传咨询而实现WS型耳聋的一级预防。方法纳入三代5名家系成员(汉族)为研究对象,详细询问病史,采集外周静脉血并抽提DNA,采用Sanger测序对3大常见耳聋基因和瓦登伯格综合征候选基因进行全序列筛查。结果MITF基因截短突变c.C763T(p.R255X)在该家系内呈现基因型-表型共分离。结论截短突变c.C763T导致第255位精氨酸密码子突变为终止密码子,蛋白质合成提前终止,很可能为该家系的遗传性致病因素。MITF蛋白正常功能丧失所致的单倍体剂量不足很可能为该突变的致病机制。遗传咨询、婚育指导和产前诊断技术的应用,可避免由该突变导致的后代耳聋。

儿童白塞综合征33例临床特征分析

目的探讨重庆医科大学附属儿童医院儿童白塞综合征(BS)临床特征,以提高临床医师对该病的认识。方法回顾性分析2009年1月至2022年3月重庆医科大学附属儿童医院风湿免疫科住院的33例BS患儿资料,总结临床表现、实验室检查及治疗方式等。结果33例中男21例、女12例,男女比例1.75∶1。起病年龄6月龄20 d至16岁2月龄,平均年龄(6.5±4.1)岁。确诊年龄7月龄至16岁4月龄,平均确诊年龄(8.9±4.2)岁。发病至确诊10 d至12年不等,中位时间1.0(3.4)年。具有相关疾病家族史6例。首发症状最常见为口腔溃疡,其次为发热、消化系统症状。所有患儿均存在复发性口腔溃疡(33例,100%),消化系统表现、生殖器/肛周溃疡22例(66.7%),皮肤损害13例(39.4%)、关节症状11例(33.3%),眼部并发症10例(30.3%),神经系统表现9例(27.3%),血管受累5例(15.2%)。有8例(24.2%)出现白细胞数升高,16例(48.5%)血红蛋白降低,免疫学指标异常较少。1例TNFAIP3基因在6号染色体第7外显子c.1804A>T(p.T602S)错义突变(母源),诊断为A20单倍剂量不足(HA20)。符合白塞病国际评分标准(ICBD)29例(87.9%),符合儿童白塞病标准(PEDBD)21例(63.6%)。26例(78.8%)加用泼尼松治疗,其中8例使用甲泼尼龙(1~2 mg/kg,日2次,3~11 d)静脉滴注,部分合并免疫抑制剂(环孢素、甲氨蝶呤等)治疗;10例联合使用生物制剂(英夫利西单抗、托珠单抗)治疗,症状及炎症指标均得到较好控制,激素逐渐减量。结论BS患儿以黏膜损害为主要表现,胃肠道及眼部受累明显。起病年龄较小,有家族史,症状较重患儿需警惕类BS样表现的原发性免疫缺陷病。生物制剂在儿童BS治疗中已有初步应用,仍需较大样本量的研究评估其安全性及有效性。

1例鳃-耳-肾综合征散发患者遗传病因学研究

1临床资料先证者,男,10月龄,汉族。因听力筛查不通过,对声反应迟缓,2019年10月16日就诊于南京医科大学附属泰州市人民医院耳鼻咽喉头颈外科。先证者出生后发现双侧耳前瘘管、双侧第二鳃裂瘘管。专科检查:外耳无畸形,双侧耳轮脚见瘘口,双侧外耳道畅,鼓膜完整标记清晰。双侧胸锁乳突肌上1/3前缘见第二鳃裂瘘口。听力学检查示:双侧中-重度感音神经性耳聋(500 Hz、1 kHz和2 kHz平均听阈为66.7 dB)。颞骨HRCT示:听骨链畸形、颞骨气房过度气化、前庭扩大、半规管畸形、1.5圈耳蜗发育不全、内听道增宽。见图1。肾脏超声示:左肾缺如。心脏超声示:室间隔缺损(膜周型)。先证者父亲Ⅰ-1和母亲Ⅰ-2均未发现以上异常表型。