华法林相关基因CYP2C9、VKORC1、CYP4F2的多态性分布

目的研究CYP2C9、VKORC1、CYP4F2基因多态性在陕西省宝鸡地区汉族人群中的分布情况,为华法林个体化用药提供遗传依据。方法选取2022年1月至2023年5月在宝鸡市中医医院心内科接受华法林治疗并进行相关基因检测的住院患者475例,采用飞行时间质谱仪对华法林药物相关基因CYP2C9、VKORC1、CYP4F2分别进行检测,然后对检测结果的基因多态性进行分析。结果华法林药物相关各基因分布频率符合Hardy-Weinberg equilibrium规律,475例患者VKORC1基因型分别是AA型、AG型、GG型,基因频率分别为83.79%,15.58%,0.63%;CYP2C9基因型分别是*1/*1型、*1/*3型、*1/*2型,基因频率分别为95.17%,4.74%,0.11%,未检出*2/*2、*2/*3、*3/*3基因型;CYP4F2基因型分别是*1/*1型、*1/*3型、*3/*3型,基因频率分别为52.40%,39.37%,8.21%。各基因型分布在患者不同性别、年龄之间无统计学差异。结论陕西宝鸡地区汉族人群华法林药物基因VKORC1(c.-1639G>A)以变异型为主,包括纯合变异和杂合变异,而CYP2C9(*1、*2、*3)和CYP4F2(*1,*3)以野生型为主。

高龄非瓣膜性心房颤动患者遗传多态性与利伐沙班出血事件风险的相关性

目的 探讨高龄非瓣膜性心房颤动患者遗传多态性与利伐沙班出血事件风险的相关性。方法 选取2019年6月至2022年6月于新疆医科大学第五附属医院心内科就诊的老年非瓣膜性心房颤动患者180例,所有患者均服用利伐沙班,随访1年,最终纳入167例,根据患者是否发生出血事件分为出血组31例和对照组136例。比较2组患者临床资料和遗传多态性,采用多因素logistic回归分析遗传多态性与高龄非瓣膜性心房颤动患者服用利伐沙班发生出血事件的相关性。结果 出血组细胞色素氧化酶2C9(CYP2C9)*1、CYP2C9*3、维生素K环氧化物还原酶复合体1(VKORC1)-GG频率高于对照组,CYP2C9*2、VKORC1-AA、VKORC1-AG频率低于对照组(P<0.01)。多因素logistic回归分析显示,CYP2C9*1、CYP2C9*3、VKORC1-GG是高龄非瓣膜性心房颤动患者服用利伐沙班发生出血事件的独立危险因素(OR=1.880,95%CI:1.126~1.997,P=0.030;OR=1.432,95%CI:1.044~1.964,P=0.026;OR=2.176,95%CI:1.173~4.037,P=0.014),CYP2C9*2、VKORC1-AA、VKORC1-AG是高龄非瓣膜性心房颤动患者服用利伐沙班发生出血事件的保护因素。结论 CYP2C9和VKORC1遗传基因的多态性与高龄非瓣膜性心房颤动患者服用利伐沙班发生出血事件显著相关,其中CYP2C9*1、CYP2C9*3、VKORC1-GG基因型是独立危险因素,CYP2C9*2、VKORC1-AA、VKORC1-AG基因型则是保护因素。

CYP2C9对肝细胞癌的迁移、侵袭和增殖的影响

目的探究CYP2C9是否参与肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)的发生发展及其对肝癌细胞迁移、侵袭和增殖的影响。方法从TCGA数据库中提取HCC的转录组数据,分析CYP2C9在HCC中的表达和预后相关性;构建HepG2和MHCC97H的CYP2C9稳定过表达细胞系,通过Transwell迁移实验、Transwell侵袭实验和Western Blot实验分别检测过表达CYP2C9对肝癌细胞系迁移、侵袭能力以及上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)过程的影响;通过CCK-8实验、平板克隆形成实验和Western Blot实验检测过表达CYP2C9对肝癌细胞系增殖能力的影响。结果通过生信分析发现,CYP2C9在HCC中的表达显著下调,且CYP2C9的表达与HCC患者的临床预后呈正相关;细胞及分子实验结果显示,过表达CYP2C9显著抑制HepG2细胞和MHCC97H细胞的迁移、侵袭能力和EMT过程,而对细胞的增殖能力没有显著影响。结论CYP2C9可能通过抑制肝癌细胞的迁移、侵袭以及EMT过程,进而影响HCC的进展。

非甾体抗炎药疗效影响因素的研究进展

非甾体抗炎药(NSAIDs)是治疗骨关节炎、类风湿关节炎和急慢性疼痛最常用的药物之一。在使用NSAIDs的患者中发现,NSAIDs的疗效在个体之间存在较大差异,这可能导致患者治疗失败或出现危及生命的药物不良反应。本综述从药物代谢酶CYP2C9基因多态性、环氧化酶基因多态性以及肠道微生物群差异的角度对引起NSAIDs疗效差异的原因进行分析讨论,为NSAIDs个体化用药方案的制定提供参考依据。

两个重要的高血压个体化用药相关基因多态位点及检测方法的研究进展

高血压病是最常见的慢性心血管病,市场上降压药物种类众多,但不同个体相关的药物代谢基因存在多态性,导致疗效千差万别。CYP2C9基因1075 A > C位点和ADRB1基因1165 G > C位点是对高血压治疗药物疗效有重要影响的两个位点,本文对其临床意义、检测方法进行综述。

基于米糠脂肪烷醇的中药复方对高脂血症大鼠肝脏胆固醇代谢的影响

目的从调控肝脏胆固醇代谢角度探讨基于米糠脂肪烷醇的中药复方辅助降血脂的作用机制。方法将36只SD大鼠随机分为正常组、模型组、阳性组(辛伐他汀)、受试物组(中药复方高、中、低剂量组)。除正常组灌胃等体积双蒸水外,其余各组脂肪乳灌胃复制SD大鼠高脂血症模型。给予相应受试物4 w后,分别检测血清和肝脏中的脂质水平;苏木素-伊红(HE)染色观察肝组织病理改变,油红O染色观察脂质沉积情况;实时荧光定量聚合酶链反应(qPCR)检测肝脏胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)、低密度脂蛋白受体(LDLR)、前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型(PCSK9)mRNA表达水平。结果与模型组相比,受试物能明显降低高脂血症大鼠血清和肝脏中TC、TG、LDL-C水平(P<0.01,P<0.001);HE和油红O染色可见,受试物能减少肝脏中的脂肪蓄积,减轻肝细胞脂肪变性程度;与模型组相比,受试物能明显升高肝脏CYP7A1 mRNA的表达(P<0.001)、降低PCSK9 mRNA的表达(P<0.01)。结论米糠脂肪烷醇复配山楂、三七的中药复方具有降低高脂血症大鼠血脂的作用,其机制可能与调控肝脏胆固醇摄取和利用有关。

CYP2C9*3和VKORC1基因位点突变对华法林稳定剂量及PT-INR达标天数的影响

目的探讨CYP2C9*3和VKORC1基因位点突变对华法林稳定剂量及凝血酶原时间-国际标准化比值(PT-INR)达标天数的影响。方法收集应用华法林抗凝治疗住院患者69例,采用焦磷酸测序检测CYP2C9*3和VKORC1基因位点多态性,同步检测患者PT-INR,查阅并收集患者病历资料、用药剂量及实验室检验数据。结果VKORC1野生型占85.51%(59/69),突变型占14.49%(10/69)。CYP2C9*3野生型占89.86%(62/69),突变型占10.14%(7/69)。两种基因位点均为野生型占78.26%(54/69),一种基因位点突变占18.84%(13/69),两种基因位点均突变占2.90%(2/69)。VKORC1基因型AA+CYP2C9*3基因型AC的华法林稳定剂量均低于其他VKORC1+CYP2C9*3基因型组合,VKORC1基因型AG/GG+CYP2C9*3基因型AA的华法林稳定剂量高于其他VKORC1+CYP2C9*3基因型组合,差异有统计学意义(P<0.05)。VKORC1基因型AA+CYP2C9*3基因型AA的PT-INR达标天数少于其他VKORC1+CYP2C9*3基因型组合,差异有统计学意义(P<0.05)。结论VKORC1和CYP2C9*3两个基因位点突变影响华法林稳定剂量,并造成PT-INR达标天数延长。

CYP2C9及CYP2C19基因多态性在非瓣膜性心房颤动患者抗凝治疗中指导作用分析

目的:探究CYP2C9,CYP2C19基因多态性在非瓣膜性心房颤动患者抗凝治疗中的指导作用。方法:收集我院于2021年11月至2022年11月收治的非瓣膜性心房颤动患者202例临床资料,按照基因多态性检测结果分组治疗,将CYP2C9*1*1合并CYP2C19*1*1常规治疗的患者作为对照组,CYP2C9*3、CYP2C19*2、CYP2C19*3基因指导下的个体化治疗的患者为观察组。比较患者一般资料、华法林起效时间、起效剂量、平均剂量、INR达标时间、凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ活性、不良事件发生情况。多元线性回归分析抗凝剂量的影响因素。结果:CYP2C9*1*1、CYP2C9*3发生率分别为88.4%、11.6%,CYP2C19*1*1、CYP2C19*2、CYP2C19*3发生率分别为68.5%、23.8%、7.6%,CYP2C9*3合并CYP2C19*2/CYP2C19*3、CYP2C9*1*1合并CYP2C19*1*1发生率分别为1.3%、67.2%。其中对照组占比60.6%,观察组占比39.4%。两组年龄、性别、高血压、高血脂、糖尿病、冠心病、BMI、饮酒、吸烟比较,差异无统计学意义(P>0.05)。观察组华法林起效时间、起效剂量、平均剂量、INR达标时间均显著低于对照组(P<0.05)。观察组凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ活性显著高于对照组(P<0.05)。两组不良事件发生情况比较,差异有统计学意义(P>0.05)。CYP2C9*1抗凝剂量显著高于CYP2C9*3,CYP2C19*1抗凝剂量显著高于CYP2C19*2/CYP2C19*3,≥70岁患者抗凝剂量显著低于<70岁患者,BMI≥25 kg/m2患者抗凝剂量显著高于BMI<25 kg/m2患者(P>0.05)。将抗凝剂量作为因变量,CYP2C9、CYP2C19基因分型、年龄、BMI作为自变量进行多元线性回归分析,结果显示,CYP2C9*3、CYP2C19*2、CYP2C19*3、BMI≥25 kg/m2为华法林抗凝剂量的危险因素,年龄<70岁为保护因素,年龄与抗凝剂量呈负相关关系,BMI与抗凝剂量呈正相关关系。Log(P)=0.520×CYP2C9*3+0.225×CYP2C19*2+0.293×CYP2C19*3-0.160×年龄+0.394×BMI+4.522。结论:CYP2C9,CYP2C19基因多态性的检测能够对非瓣膜性心房颤动患者抗凝治疗具有良好的临床指导意义,CYP2C9*3、CYP2C19*2、CYP2C19*3均为华法林抗凝剂量的危险因素,影响药物疗效。通过基因指导下的治疗能够降低华法林起效剂量,缩短起效天数,增加抗凝因子的活性,提高华法林的抗凝效果。

莫诺拉韦胶囊的临床问题及药学建议--新型冠状病毒感染临床用药建议(二)

1.莫诺拉韦的药物相互作用有哪些需要关注用药依据:莫诺拉韦和其活性成分N-羟基胞苷(NHC)不是细胞色素P450酶或P-糖蛋白(permeability glycoprotein,P-glycoprotein,p-gp)、BCRP转运体的底物。体外研究结果表明,莫诺拉韦和NHC不是CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4的抑制剂或OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OCT2、OAT1、OAT3、MATE1、MATE2K、MRP2、MDR1和BCRP 13的抑制剂或CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4的诱导剂。莫诺拉韦与药物合用的相互作用目前尚无相关研究,从莫诺拉韦的代谢途径推测该药与其他药物相互作用较少,为了慎重起见,应当加强临床治疗期间的药品不良反应监测。

ANLN、CYP2C9、HMMR在乙型肝炎病毒相关肝细胞癌中的表达及其对预后的影响

目的研究肌动蛋白结合蛋白(ANLN)、细胞色素P450(Cytochromes P 450,CYPs)亚家族成员CYP2C9、透明质酸介导运动因子受体(HMMR)在乙型肝炎病毒相关肝细胞癌(HBV-HCC)组织中的表达及对其预后的影响。方法收集手术切除的25份HCC标本。采用免疫组织化学方法分析ANLN、CYP2C9、HMMR蛋白表达水平在癌组织及癌旁组织的差别,采用Log-Rank检验评估三者对HCC患者术后复发及远期存活的影响。结果HCC患者癌组织的ANLN、CYP2C9免疫反应性评分(IRS)低于癌旁组织分别为(2.4±2.5)分比(3.7±2.7)分(t=2.18,P=0.039)和(4.2±2.8)分比(8.6±1.4)分(t=6.21,P<0.01),癌组织中的HMMR IRS高于癌旁组织为8.0(4.0,8.0)分比4.0(2.5,4.0)分(Z=3.94,P<0.01)。但不同ANLN、CYP2C9、HMMR蛋白表达水平对HCC患者术后复发时间及5年存活率影响差异无统计学意义(中位复发时间高水平比低水平:ANLN 38.6月比33.3月,CYP2C936.5月比35.5月,HMMR 33.1月比41.3月;中位生存时间高水平比低水平:ANLN 56.3月比51.1月,CYP2C955.1月比51.5月,HMMR 53.0月比55.2月;均P>0.05)。多因素Cox回归分析提示,BCLC、家族史对术后复发时间的影响差异有统计学意义(HR=2.435,P=0.025;HR=0.165,P=0.009),AFP、家族史与术后5年存活率独立相关(HR=229.488,P=0.041;HR=0.054,P=0.014)。结论ANLN、CYP2C9、HMMR蛋白表达水平在HCC患者癌组织及癌旁组织存在差异,但对预后未产生影响,提示其可作为HCC诊断的潜在标志物。

中国南方地区客家人群CYP2C9和VKORC1-1639G>A基因的遗传多态性

目的 探讨华法林药物反应相关基因细胞色素氧化酶P4502C9(cytochrome P450 family 2 subfamily C polypeptide,CYP2C9)和维生素K环氧化物还原酶复合体亚基1(vitamin K epoxide reductase subunit 1,VKORC1)-1639G>A遗传多态性在中国南方客家人群中的分布。方法 本研究共纳入2015年7月至2019年1月来梅州市人民医院门诊及住院口服华法林抗凝治疗的患者1 330例,提取患者外周血基因组DNA,通过聚合酶链反应(polymerase chain reaction,PCR)和DNA微阵列芯片法检测CYP2C9和VKORC1-1639G>A基因多态性。将中国南方客家人群CYP2C9和VKORC1-1639G>A基因型和基因频率与文献已报道的不同地区人群和民族的频率进行比较。结果 经Hardy-Weinberg Equilibrium遗传平衡定律检验,所有基因型均符合遗传平衡定律(P>0.05),所选取的研究对象具有群体代表性。CYP2C9基因分型结果显示,野生型CYP2C9*1/*1占92.1%(1 225例),杂合突变型CYP2C9*1/*2占0.5%(6例),杂合突变型CYP2C9*1/*3占7.3%(97例)和杂合突变型CYP2C9*2/*3占0.1%(2例)。CYP2C9*1、CYP2C9*2和CYP2C9*3 3种等位基因的频率分别为96.0%、0.3%和3.7%。男性和女性之间CYP2C9基因型(P=0.94)和等位基因频率(P=0.28)分布比较,差异无统计学意义。VKORC1-1639G>A基因分型检测结果显示,野生型VKORC1-1639GG占1.7%(22例),杂合突变型VKORC1-1639GA占19.7%(262例)和纯合突变型VKORC1-1639AA占78.6%(1 046例)。VKORC1-1639G>A位点G和A 2种等位基因频率分别为11.5%和88.5%。男性和女性之间VKORC1-1639G>A基因型(P=0.63)和等位基因频率(P=0.34)分布比较,差异无统计学意义。结论 中国南方客家人群CYP2C9和VKORC1-1639G>A基因遗传多态性与中国不同地区汉族人群和少数民族之间存在差异。基因分型检测可为指导梅州地区客家人群华法林个体化用药治疗提供重要分子遗传依据。

云南红河彝族人群CYP2C9和VKORC1基因突变频率与华法林维持剂量的关系

目的 研究云南红河彝族人群CYP2C9、VKORC1基因突变频率与华法林维持剂量的关系,为该地区少数民族心脏瓣膜置换术后的抗凝策略提供科学依据。方法 以心脏瓣膜置换术后的彝族和汉族患者为实验组及对照组,收集患者年龄、性别、体重、身高、INR值等基线资料,采集外周血实时荧光定量PCR检测CYP2C9和VKORC1基因分型,比较2组间遗传基础信息、INR值、CYP2C9和VKORC1-1639G>A基因分型的差异;分析2组间华法林实际用量的差异。结果 红河彝族患者体表面积、INR值、高血压与冠心病患病率均低于汉族人群(P<0.001)。2组人群均以CYP2C9*1/*1野生纯合型及VKORC1-1639 AA突变纯合基因型为主,AWD值总体分布在2.0~3.0mg/d,且在2组人群中无显著性差异;但彝族VKORC1-1639 AA纯合突变率低于汉族人群。结论 红河彝族VKORC1-1639 AA纯合突变率虽低于汉族人群,但仅靠CYP2C9和VKORC1代谢相关基因的遗传多态性并不能准确估算华法林实际剂量。

基因多态性检测对指导梅州地区房颤患者华法林应用的临床意义

目的:分析梅州客家地区房颤患者CYP2C9和VKORC1基因多态性。方法:收集2016年12月—2023年7月梅州市人民医院心内三科收治的806例梅州客家地区房颤患者的血样和临床相关资料并行华法林代谢基因多态性检测,采用限制性片段长度多态性-聚合酶链反应法检测CYP2C9、VKORC1基因型。结果:806例患者CYP2C9*2、CYP2C9*3和VKORC1基因频率符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律,华法林敏感基因型频率以VKORC1-1639 AA(78.69%)为最高,高于VKORC1其他两个基因型(20.35%、1.36%);CYP2C9*1/*1(*2CC/*3AA)(91.81%)高于CYP2C9其他基因型(0.62%、7.44%、0.00%、0.12%、0.00%)。结论:在使用华法林等药物时应根据不同人群遗传学特征进行药物剂量的相应调整,梅州客家地区房颤患者CYP2C9和VKORC1基因多态性分布能为研究治疗梅州客家地区房颤患者华法林及其他抗凝药物使用提供理论依据,提高抗凝治疗的有效性。

CYP2C9和VKORC1基因多态性与心脏瓣膜置换术后华法林抗凝效果的研究

目的:分析行心脏瓣膜置换术患者的CYP2C9和VKORC1基因多态性分布情况,并探讨不同基因多态性与术后华法林抗凝效果间的关系。方法:前瞻性纳入南通大学附属医院行心脏机械瓣膜置换术并规律服用华法林患者216例,荧光染色原位杂交基因测序技术检测患者CYP2C9*3(1075A>C)和VKORC1(-1639G>A)基因型。结果:CYP2C9*3(1075A>C)基因型中,AA、AC、CC型分别为198例(91.67%)、18例(8.33%)、0例。VKORC1(-1639G>A)基因型中,AA、GA、GG型分别为194例(89.81%)、20例(9.26%)、2例(0.93%)。CYP2C9*3(1075A>C)的AA型患者华法林稳态剂量(2.45±0.82)mg,显著高于AC型(1.95±0.36)mg(P=0.01);在VKORC1(-1639G>A)基因中,AA型[(2.39±0.82)mg]相比于GA型[(2.80±0.41)mg],其华法林的稳定剂量明显降低(P<0.05)。两组国际标准化比值(international normalized ratio,INR)差异无统计学意义。结论:CYP2C9*3(1075A>C)和VKORC1(-1639G>A)基因多态性与心脏瓣膜置换术后华法林抗凝剂量显著相关,结合基因型指导给药能降低抗凝风险,建议术前行基因检测。

44例汉族川崎病患者华法林药物基因CYP2C9、VKORC1基因多态性研究

目的了解汉族川崎病患儿华法林药物基因CYP2C9、维生素K环氧化物还原酶复合体1(VKORC1)的基因多态性分布情况。方法收集2017年5月至2020年5月于上海市儿童医院就诊的汉族川崎病儿童44例为研究对象,其中男38例、女6例。收集外周静脉血进行CYP2C9 rs1057910、VKORC1 rs9923231基因PCR扩增和序列分析。分析性别与上述基因的基因型分布的关系。结果纳入本研究汉族川崎病儿童44例,基因检测显示CYP2C9 rs1057910基因型分布为A/A型93.18%、A/C型6.82%;VOKRC1 rs9923231的基因型分布为A/A型79.55%、G/A型20.45%。按性别分组,上述基因的基因型分布组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。结论汉族川崎病儿童华法林药物基因CYP2C9 rs1057910以野生型(A/A)为主,而VKORC1 rs9923231变异型(A/A)为主。

两种华法林剂量预测模型在老年房颤患者中的验证与评价

目的 验证两种基于VKORC1和CYP2C9基因单核苷酸多态性的华法林给药模型的准确性。方法 收集在东莞光华医院就诊并服用华法林抗凝治疗且国际标准化比值(INR)达到目标范围2.0~3.0的83例年龄≥75岁汉族老年房颤患者的临床资料,采用PCR-荧光探针法分析CYP2C9*3和VKORC1-1639A>G位点的单核苷酸多态性,代入模型预测华法林剂量,比较预测剂量的准确性及与实际稳定剂量的相关性,分析影响华法林剂量的因素。结果 83例患者CYP2C9*1/*1基因型频率90.36%,*1/*3基因型频率9.64%;VKORC1-1639A/A基因型频率73.49%,A/G基因型频率26.51%。模型1预测剂量与实际稳定剂量的相关性(R~2=0.477)高于模型2(R~2=0.385),预测剂量的差异有统计学意义(t=2.691,P<0.05)。模型1预测的剂量在理想预测剂量范围内人数占比59.03%,高于模型2的53.01%。模型1与实际稳定剂量的差值在95%CI以外的概率为3.22%,小于模型2的7.22%。CYP2C9*1/*1型患者实际稳定剂量(3.02±0.67)mg/d高于*1/*3型患者的(2.37±0.48)mg/d,VKORC1-1639 A/A型患者华法林实际稳定剂量(2.72±0.55)mg/d低于A/G型的(3.61±0.56)mg/d,未合用胺腆酮患者华法林稳定剂量(3.00±0.67)mg/d高于合用胺腆酮的(2.29±0.35)mg/d,男性患者华法林稳定剂量(3.09±0.69)mg/d高于女性患者的(2.68±0.57)mg/d,差异均有统计学意义(t=2.684、-6.462、2.306、2.696,P均<0.05)。是否吸烟及合用阿司匹林,华法林实际稳定剂量的差异均无统计学意义(P>0.05)。结论 华法林使用剂量个体差异受CYP2C9和VKORC1基因单核苷酸多态性和非遗传因素的影响,模型1可能更适用于本地区老年房颤患者的华法林剂量预测。

滇南地区华法林代谢相关基因罕见突变3例报道

华法林是抗凝治疗的主要药物,用于治疗血栓栓塞性疾病(如房颤、深静脉血栓形成、人工瓣膜置换术后等)。其治疗靶点是抑制维生素K环氧化物还原酶复合物-1亚基(vitamin K epoxide reductase complex subunit 1,VKORC1),使肝脏对维生素K的重吸收减少,维生素K依赖性凝血因子合成减少,达到抗凝作用。

验证并比较华法林稳定剂量预测模型对中国心脏瓣膜置换术后患者预测准确性

目的:验证并比较12个华法林稳定剂量预测模型及目前国内常用固定剂量给药方案(2.5mg/d)对本院心脏瓣膜置换术后患者的预测准确性。方法:收集已达华法林稳定剂量的804例人工心脏瓣膜置换术后患者完整临床资料,采集每位患者外周血2mL,焦磷酸测序法检测其VKORC1-1639G>A和CYP2C9*3基因型。Pubmed检索出符合筛选条件的12个华法林稳定剂量预测模型。采用绝对误差均值(MAE)和预测百分比两个指标评价并比较各模型预测准确性。结果:共有9个预测模型及固定剂量方案计算的MAE小于±1.0mg/d,其中MAE最低的三个模型分别为Gage、Wen和Ohno。共有8个模型及固定剂量方案计算理想预测百分比大于40%,其中理想预测百分比最高的三个模型分别为Wen、Huang和Gage。敏感性分析表明预测模型对中剂量(稳定剂量>1.88,且<4.38mg/d)和高剂量(稳定剂量≥4.38mg/d)患者预测准确性较好,但对低剂量患者(稳定剂量≤1.88mg/d)预测较差;固定剂量方案对高、低剂量患者预测准确性均为0。结论:基因导向的华法林稳定剂量预测模型可以较好预测大部分患者,具有临床应用价值。

细胞色素P450(CYP450)遗传多态性研究进展

近年来对CYP450基因型和表型相关性的研究越来越受到重视,从临床合理用药方面来说,人们希望利用基因型分析来了解个体中药物代谢酶的活性,期望既能提高药物治疗水平同时又降低不良反应的发生;从新药研发角度来说,研究药物的代谢酶CYP450的功能能够指导新药的设计、筛选及优化。该文通过查阅国内外相关文献综述了近年来关于CYP450遗传多态性研究的进展,分别介绍了CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4、CYP2D6、CYP1A2和CYP2E1这6种主要的药物代谢酶。研究CYP450对新药设计、筛选、评价及优化有重要意义。

CYP2C9和VKORC1基因多态性对华法林抗凝强度的影响

目的探讨上海地区汉族人群中细胞色素氧化酶P450 2C9(CYP2C9)、维生素K环氧化物还原酶复合体1(VKORC1)基因多态性对华法林稳定剂量及华法林血浆浓度的影响。方法纳入在体外循环下行瓣膜置换术且术后需服用华法林抗凝的患者226例,采用焦磷酸测序及UPLC/MS-MS法分别检测其CYP2C9和VKORC1基因型及其华法林血浆总浓度及游离浓度,分别以基因型、性别、年龄进行分组,比较不同组别患者华法林维持剂量和血浆浓度,并计算基因多态性及血药浓度、性别、年龄对华法林稳定剂量的贡献率。结果 CYP2C9(1061A/C)基因型中,AA型患者华法林维持量高于AC型(P<0.05);VKORC1(-1639G/A)基因型中,AG型患者华法林维持量高于AA型患者(P<0.01);VKORC1(1173C/T)基因型中,CT型患者华法林维持量高于TT型患者(P<0.01)。CYP2C9(1061A/C)不同基因型间其华法林血浆浓度差异无统计学意义,VKORC1(-1639G/A)不同基因型间及VKORC1(1173C/T)不同基因型间华法林血浆浓度差异有统计学意义(P<0.01)。男性患者所需华法林维持量高于女性患者(P<0.05),60岁以上患者所需华法林维持量低于60岁以下患者(P<0.05)。CYP2C9(1061A/C)、VKORC1(-1639G/A)、VKORC1(1173C/T)基因多态性及华法林血药浓度、年龄、性别分别解释了7.2%、29.1%、30.4%、6.7%、1.6%和1.4%的华法林个体剂量差异,多因素联合可解释47.2%的华法林个体剂量差异。结论 CYP2C9基因多态性与华法林抗凝药物剂量的个体间差异有关;VKORC1基因多态性与华法林抗凝药物剂量的个体间差异有关,且与其血药浓度密切相关。年龄和性别是影响华法林维持量的重要非基因因素。