甲状腺激素应答蛋白Thrsp在脂质合成中的调节作用

甲状腺激素应答点14蛋白(thyroid hormone responsive SPOT 14 homolog,Thrsp),也可简称为点14(Spot 14)或S14,仅表达于肝脏、脂肪和哺乳期乳腺等脂质合成活跃的组织,可被甲状腺激素和高糖饮食等刺激脂质合成的因子迅速上调。体外实验中敲低Thrsp可导致细胞的脂质合成降低;而在Thrsp敲除小鼠,乳腺的脂质合成下降、乳汁甘油三酯含量减少而肝脏的脂质合成反而增多。这是由于Thrsp的同源基因———S14R(S14 related)在除乳腺外全身组织广泛表达,但在乳腺不表达。Thrsp表达和脂质合成还影响正常乳腺上皮细胞的增殖,并与乳腺癌的恶性度和复发率高度相关。S14R在表达调节及促脂质合成两方面均与Thrsp存在重叠。S14R通过与脂肪酸合成的限速酶乙酰辅酶A羧化酶(acetyl-CoA carboxylase,ACC)结合,使之发生聚合,而显著提高酶活性,进而引起肝脏脂肪酸合成增多和甘油三酯堆积。Thrsp则通过与S14R形成异源二聚体,降低ACC的聚合与活性。显然这只能解释Thrsp敲除小鼠中肝脏的脂质合成为何增多,而Thrsp促进脂质合成的机制还有待于继续深入研究。总之,Thrsp与S14R是脂质合成的重要调节基因,在泌乳、乳腺癌生长与浸润、脂肪肝发生发展、胰岛素抵抗等生理和病理生理过程中起着重要作用。