低氧激活偶氮苯类AGT抑制剂的合成及还原性研究

O^6-烷基鸟嘌呤-DNA烷基转移酶(AGT)是一种重要的DNA修复酶,AGT在保护正常细胞DNA不受烷化剂损伤的同时,也能够修复抗癌烷化剂对肿瘤细胞DNA的损伤,进而导致抗肿瘤药物的耐药性。设计合成了一类具有肿瘤低氧靶向性的AGT抑制剂,合成化合物能够特异性地在肿瘤低氧环境中被还原,释放AGT抑制剂——O^6-3-氨基苄基鸟嘌呤(ABG);而在常氧条件下不能被激活,不能发挥AGT抑制作用。因此,合成化合物可与氯乙基亚硝基脲等烷化剂联合用药,通过靶向性地抑制肿瘤低氧区域中AGT的活性,提高肿瘤细胞对抗癌烷化剂的敏感性。设计合成了4种以偶氮甲苯衍生物为低氧激活基团的O^6-烷基鸟嘌呤衍生物。经过体外实验模拟实体瘤中的低氧环境,确证了4种化合物均能够选择性地在低氧条件下被还原为AGT抑制剂——ABG;4种目标化合物的还原活性为:(E)-6-((3-((4-(二丙基氨基)苯基)二氮烯基)苄基)氧基)-9H-嘌呤-2-胺>(E)-6-((3-((4-(乙基氨基)苯基)二氮烯基)苄基)氧基)-9H-嘌呤-2-胺>(E)-6-((3-((4-(二乙基氨基)苯基)二氮烯基)苄基)氧基)-9H-嘌呤-2-胺>(E)-6-((3-((4-(甲基氨基)苯基)二氮烯基)苄基)氧基)-9H-嘌呤-2-胺,为开发新型靶向性抗肿瘤药物以及设计高效低毒的联合用药策略提供了新的思路。

DNA-烷基转移酶(AGT)抑制剂及其在抗肿瘤耐药作用方面的研究进展

烷化剂类抗癌药物可攻击细胞DNA分子众多部位,产生一系列DNA加合物,影响DNA复制和转录等过程,从而诱导细胞变异或凋亡。O6-烷基鸟嘌呤-DNA烷基转移酶（O6-alkylguanine-DNA alkyltransferase,AGT）是哺乳动物体内普遍存在的一种DNA修复蛋白酶,可使受损DNA得以修复,导致肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性,降低肿瘤化疗的效果。就近年来有关DNA烷化损伤、AGT介导的肿瘤细胞的耐药性以及AGT抑制剂的应用研究进展进行综述。

N-(2-氯乙基)-N'-2-(O^6-苄基-9-鸟嘌呤基)乙基-N-亚硝基脲的合成

以O^6-苄基鸟嘌呤为原料,经取代反应和盖布瑞尔反应制得N9-(2-胺基)乙基-O6-苄基鸟嘌呤(4);4与异氰酸酯经取代反应和经亚硝化反应合成了N-(2-氯乙基)-N'-2-(O6-苄基-9-鸟嘌呤基)乙基-N-亚硝基脲(6)。4和6为新化合物,其结构经UV-Vis,1H NMR,13C NMR,IR和HR-ESI-MS表征。

FMNH催化O6-4-硝基苄基鸟嘌呤还原机理的研究

使用密度泛函理论(DFT)对O6-烷基鸟嘌呤-DNA-烷基转移酶(AGT)抑制剂的硝基类前体药物在硝基还原酶(NTR)作用下的还原机理进行了研究。结果显示,在反应的六个过渡态中,生成亚硝基反应的过渡态(TS2)和生成苯胺反应的过渡态(TS5)为反应的两个控速步骤。整个还原反应过程中水参与的质子电子耦合转移在过渡态TS2和TS6降低了反应的活化能,推测水介导的质子电子耦合转移为这两步反应的优势途径。通过绘制反应势能曲线阐明了硝基芳烃类前体药物还原机理及其反应所涉及的热力学问题,为制备高效低毒的AGT抑制剂的前体药物提供理论基础。