ALDH5A1基因突变致琥珀酸半醛脱氢酶缺陷症1例报告并文献复习

目的探讨ALDH5A1基因突变致琥珀酸半醛脱氢酶缺陷症(SSADHD)的临床特征,基因突变及致病机制。方法回顾分析1例SSADHD患儿的临床资料和基因测序结果,并复习相关文献。结果患儿,女,3岁6个月,表现为反复发作的发作性肌张力障碍。头颅磁共振成像、视频脑电图、血液生化检查、血尿遗传代谢筛查均无异常。基因测序显示,ALDH5A1基因外显子区域有2处杂合突变,c.112G>A(p.A38T)(致病性尚不明确)、c.1529C>T(p.S510F)(已报道的致病突变);2处杂合突变分别来自其父母,为复合杂合突变,符合常染色体隐性遗传规律。确诊为ALDH5A1突变致SSADHD。检索到相关文献26篇,报道75种ALDH5A1突变,分别位于外显子1~11,涉及错义突变、缺失突变、插入突变、剪切突变和无义突变。结论 ALDH5A1基因突变与SSADHD发生密切相关,基因检测有助SSADHD确诊。

高分辨率熔解曲线技术在筛查琥珀酸半醛脱氢酶缺陷症致病基因突变中的应用

目的对4例琥珀酸半醛脱氢酶缺陷症(SSADHD)患儿家系进行基因突变分析,在明确突变的基础上建立针对醛脱氢酶5家族成员A1基因(ALDH5A1)中常见致病基因突变位点c.1529C> T(p.S510F)的高分辨率熔解(HRM)曲线快速筛查方法。方法先证者4例SSADHD患儿年龄(5.3±2.2)个月,其中男性3例,女性1例。商品化试剂盒提取4例先证者及其亲属外周血基因组DNA;采用一代测序技术对患者家系的ALDH5A1进行基因突变分析;应用HRM曲线技术随机筛查80例患儿ALDH5A1上c.1529C> T位点突变。结果先证者均有致病基因突变c.1529C> T位点,其中2例为该位点纯合突变,2例杂合携带并伴有其他致病位点的杂合突变。先证者及其家属的HRM分析结果与测序结果一致。随机检测的80例患儿,年龄为(7.5±3.9)岁,其中男性48例,女性32例,均不携带该基因突变。结论推测c.1529C> T位点突变可能是津冀地区SSADHD患儿中ALDH5A1的常见致病基因突变位点,但其在人群中携带频率很低;利用HRM曲线技术可实现对该位点的快速筛查。

一个琥珀酸半醛脱氢酶缺陷症家系ALDH5A1基因的突变检测

目的对1个琥珀酸半醛脱氢酶缺陷症家系进行ALDH5A1基因突变分析，为疾病的诊断及遗传咨询提供依据。方法收集患者及其父母外周血，提取基因组DNA，应用PCR扩增产物直接测序法对致病基因ALDH5A1的11个外显子序列及其两侧内含子区域进行分析，以100名健康人为正常对照。结果在患者的ALDH5A1基因上发现第2外显子C．398_399delAA以及第4外显子c．638G〉T（p．R213L）复合杂合突变，家系成员检测证实其中c.398—399delAA突变来自母亲，而c．638G〉T（p．R213L）突变来自父亲。100名健康对照未见上述突变。结论c．398—399delAA和c．638G〉T复合杂合突变是该家系患儿的致病原因，上述突变尚未见报道，丰富了琥珀酸半醛脱氢酶缺陷症致病基因ALDH5A1的突变谱。

4羟基丁酸尿症9例诊断及长期随访

目的探讨4羟基丁酸尿症患儿的临床及实验室诊断及随访。方法收集2012年6月至2017年7月天津市儿童医院就诊的9例4羟基丁酸尿症患儿资料,根据其临床特征,应用头颅磁共振成像(MRI)、尿气相色谱-质谱法(GC/MS)半定量检测及ALDH5A1基因突变检测多层面分析。结果9例起病年龄均<1岁,均存在精神运动发育落后,4例癫痫发作,1例意识障碍,1例不自主运动。9例均行头颅MRI检查,4例头颅MRI示双侧对称性苍白球病变,其中1例伴中脑大脑脚对称性异常信号,1例头颅MRI示左颞叶皮质区软化灶,4例头颅MRI示脑室、脑外间隙增宽。9例尿GC/MS半定量检测示尿4羟基丁酸增高。9例行基因检测均为ALDH5A1基因突变,突变位点3例为c.1568C>T纯合突变,1例为c.839T>G纯合突变,余5例分别为c.691G>A,c.1568C>T;c.1383_2delA,c.1568C>T;c.527G>A,c.691G>A;c.904G>A,c.1022C>A;c.398_399delA、c.638G>T复合杂合突变。9例予对症治疗,其中4例伴癫痫患儿予抗癫痫药物治疗。9例随访,1例因癫痫持续状态死亡,1例癫痫已控制5年,2例抗癫痫治疗有效。8例精神运动发育落后有不同程度好转,1例不自主运动消失,2例复查尿GC/MS半定量检测仍示尿4羟基丁酸增高。结论4羟基丁酸尿症多在1岁内起病,以精神运动发育落后为首发表现,可有癫痫。头颅MRI以对称性苍白球异常信号为主要特征。尿GC/MS示4羟基丁酸增高,为本病生化诊断依据,其在体内蓄积主要损害中枢神经系统。ALDH5A1为致病基因,其中c.1568C>T位点发生突变频率高,推测此位点可能为中国患儿的热点突变。有癫痫者可能死于癫痫持续状态,可作为评判疾病严重度的一个临床指标。无特效治疗,有癫痫者予抗癫痫药物治疗,丙戊酸可加重病情,应避免使用。

一例琥珀酸半醛脱氢酶缺陷症患儿的基因变异分析

目的探讨1例琥珀酸半醛脱氢酶缺陷症患儿的遗传学病因。方法采集患儿及其父母的外周血样,提取基因组DNA,用Sanger测序和全外显子组测序对患儿及其父母进行检测,分析变异位点的致病性。结果Sanger测序结果提示患儿携带ALDH5A1基因c.1529C>T(p.S510F)纯合变异,其母亲为杂合型,父亲未检测到此变异。全外显子组测序发现患儿及其父亲均携带ALDH5A1基因片段缺失(chr6:24403265-24566986)。结论ALDH5A1基因c.1529C>T变异及缺失是患儿的致病原因。全外显子组测序能同时检测碱基变异和基因片段缺失,为患儿的诊断和遗传咨询提供依据。