劳拉替尼治疗携带ALK或ROS1基因重排非小细胞肺癌患者的首项全球多中心非盲单臂临床试验

1文献来源Shaw AT,Felip E,Bauer TM,et al.Lorlatinib in non-small-cell lung cancer with ALK or ROS1 rearrangement:An international,multicentre,open-label,single-arm first-in-man phase 1 trial[J].Lancet Oncol,2017,18(12):1590-1599.2证据水平1b。3背景ALK和ROS1重排在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者中都是独特的分子分型[1-3]。克唑替尼是目前已经批准的ALK和ROS1重排的NSCLC患者的一线用药[4-5],但这些患者不可避免地出现耐药。色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼作为ALK的第二代抑制剂对40%~50%的克唑替尼耐药患者有效,但对ALK G1202R点突变患者疗效不明显。

EGFR、ALK和ROS1基因突变与肺腺癌病理分型的相关性研究

分析多种基因突变与肺腺癌病理分型的相关性。方法 选取2022年1月-2022年12月229例行手术治疗的肺腺癌患者,入选患者均通过手术采集病理样本,均行基因检测,统计基因突变发生情况;并分析不同基因突变与肺腺癌病理分型的相关性。结果 本组229例患者中检测到基因突变163例(71.2%);EGFR基因突变患者中以女性、无吸烟史患者的所占比重较高(P<0.05),ALK基因突变患者中则以女性、年龄<60岁以及无吸烟史患者的所占比重较高(P<0.05),ROS1基因突变患者在性别、年龄、有无吸烟史的差异无意义(P>0.05);EGFR与ROS1基因突变患者中以滤泡型肺腺癌的所占比重最高(P<0.05),ALK基因突变患者中以实体性肺腺癌的所占比重最高(P<0.05)。结论 肺腺癌患者中EGFR基因突变与性别、吸烟有关,ALK基因突变与性别、年龄、吸烟史有关,而ROS1基因突变与性别、年龄、吸烟史无关;EGFR与ROS1基因突变患者中以滤泡型肺腺癌最为常见,而ALK基因突变患者中以实体性肺腺癌最为常见。

细胞蜡块、肺原发灶和转移灶组织在肺腺癌EGFR/ALK/ROS1基因联合检测中的应用

目的探讨用457例肺腺癌患者的不同样本进行EAR(EGFR/ALK/ROS1)基因联合检测的意义。方法纳入2020年1月至2022年8月经病理确诊为肺腺癌患者457例,分别对415例肺组织标本(131例活检标本和284例手术切除标本)、32例浆膜腔积液细胞蜡块、10例转移灶组织进行EAR基因联合检测,比较肺组织标本与细胞蜡块、转移灶组织EAR基因异常检出情况。结果(1)457例肺腺癌患者EAR突变总检出率为64.3%(294/457),EGFR/ALK/ROS1分别为56.2%(257/457)、4.8%(22/457)、3.3%(15/457);肺组织标本、细胞蜡块、转移灶组织EAR基因检出率分别为:62.7%(260/415)、84.4%(27/32)、70.0%(7/10),三者数据检出率存在着统计学差异(P<0.05),其中细胞蜡块与肺活检组织检出率相比,有统计学差异(P<0.017)。(2)131例活检标本与284例手术切除标本EAR基因检出率分别为52.7%(69/131)、67.3%(191/284),手术切除标本比活检标本有更高的EAR基因检出率,差异有统计学意义(P<0.05)。结论细胞蜡块在EAR基因检测方面具有最高的突变检出率,当肺腺癌患者临床难以获取活检组织时,可以替代用于基因检测;肺手术切除标本比活检标本有更高的EAR基因突变检出率。

139例肺癌小活检标本EGFR,ALK,ROS1基因状态分析

目的:探讨肺癌小活检标本EGFR,ALK,ROS1基因突变状态。方法:回顾性分析2014年1月至2017年1月南京中医药大学附属医院经活检初诊为原发性肺癌的139例患者,分析其临床病理特征及EGFR,ALK,ROS1基因突变状态。结果:入组的139例患者中,EGFR敏感突变阳性率为38.85%(54/139),其中腺癌突变率为49.52%(52/105),鳞状细胞癌突变率为4.17%(1/24),非小细胞癌(非特指型)突变率为1 2.5 0%(1/8),腺癌患者突变率明显高于其他类型癌患者(P=0.0 0 0 1)。男性患者突变率为3 0.3 9%(3 1/1 0 2),女性患者突变率为6 2.1 6%(2 3/3 7),女性患者突变率显著高于男性(P=0.0014)。不吸烟患者突变率为53.13%(34/64),吸烟患者突变率为2 6.6 7%(2 0/7 5),不吸烟者突变率显著高于吸烟者(P=0.0 0 1 7)。临床I,I I,I I I期患者突变率分别为33.33%(1/3),0.00%(0/3),8.70%(2/23),IV期患者突变率为47.19%(42/89),分期未知者突变率为42.86%(9/21),IV期患者突变率显著高于I,II,III期患者(P=0.0038)。EGFR的突变类型包括:E19-del占44.44%(24/54),L858R占51.85%(28/54),L861Q占1.85%(1/54),S768I占1.85%(1/54)。A LK融合基因检出率为3.28%(2/61),均为不吸烟的腺癌患者。ROS1融合基因检出率1.72%(1/58),为不吸烟的男性鳞状细胞癌患者。结论:EGFR突变更常见于女性、非吸烟及腺癌患者。ALK融合见于不吸烟的腺癌患者。ROS1融合见于鳞状细胞癌患者。

胃腺癌中ROS1基因重排及其临床意义

目的分析ROS1基因重排与胃腺癌临床病理学指标的关系。方法应用荧光原位杂交技术(FISH),检测60例胃腺癌肿瘤组织中ROS1基因的重排;采用siRNA和Real-time PCR检测ROS1重排与胃癌细胞免疫反应的关键分子的关系。结果胃腺癌组织中ROS1基因重排发生率为1.7%(1/60)。ROS1基因高表达与胃肿瘤淋巴结转移呈正相关(P<0.05),但与患者性别、年龄、发生部位、肿瘤直径、Laurén分类、病理分级、HP感染、浸润深度和TNM分期等无关。ROS1阳性表达肿瘤组织中IL-6、TNF-α阳性表达率明显高于ROS1阴性组织。结论 ROS1基因重排可能与炎症因子基因协同发挥促癌作用。

非小细胞肺癌组织中ALK、ROS1、RET融合基因检测方法的比较

非小细胞肺癌在恶性肿瘤中的发病率和死亡率中高居榜首,是中国首要的一个公共卫生问题。近年出现的分子靶向药能显著改善非小细胞肺癌患者的生存质量,因此对患者突变基因的准确检测显得尤为重要。目前临床上检测非小细胞肺癌患者ALK、ROS1、RET融合基因的主要方法有荧光原位杂交、免疫组织化学、逆转录聚合酶链反应以及新兴起的下一代测序,但这4种方法优缺点各异。本文通过比较这几种常见的检测方法,为融合基因检测方法的选择提供参考。

湖北汉族人群ALK、EGFR和ROS1基因多态性与非小细胞肺癌易感性相关分析

目的通过研究非小细胞肺癌(NSCLC)的易感基因ALK,EGFR和ROS1的基因多态性,探讨两者的相关关系,为研究非小细胞肺癌的发生发展机制打下理论基础。方法收集本院2016年1月至2018年1月期间51位非小细胞肺癌患者和64名健康人外周抗凝血样本,检测ALK,EGFR和ROS1单核苷酸多态性位点的突变情况,采用显性模型通过logistic回归分析单核苷酸多态性突变与NSCLC的关系。结果与健康人群相比,NSCLC患者中ALK、EGFR和ROS1突变型比率更高,其中EGFR的阳性率明显高于健康人群(P<0.05)。ALK和EGFR的单核苷酸多态性突变显著促进了NSCLC的发生,而ROS1基因的突变对NSCLC的发生发展无明显影响。EGFR的单核苷酸多态性是NSCLC发生的危险因素(P<0.05),其中,EGFR的rs121434569位点突变的优势比最大(OR=56.00)。结论 ALK和EGFR的基因突变可以影响NSCLC的发生发展,但只有EGFR突变是NSCLC发生的危险因素,其中以EGFR的rs121434568位点突变最为危险。

升结肠ALK、ROS1基因未重排炎性肌纤维母细胞瘤1例

炎性肌纤维母细胞瘤(inflammatory myofibroblastic tumor,IMT)是由分化的肌纤维母细胞性梭形细胞组成的间叶性肿瘤,常伴浆细胞、淋巴细胞及嗜酸性粒细胞等炎性细胞浸润[1]。IMT多见于儿童和青少年,全身任何部位都可受累,肺脏起源IMT最为常见,腹腔、腹膜后腔、四肢等器官也常受累,但升结肠起源IMT极为罕见。作为交界性肿瘤,IMT容易复发,但少见远处转移[2]。

非小细胞肺癌ROS1融合基因的靶向治疗研究进展

ROS1融合基因是在2007年由科学家们通过应用络氨酸激酶蛋白组学技术从一个肺腺癌患者肿瘤组织中筛选肿瘤致癌基因时与赖皮动物微管样蛋白4-间变淋巴瘤激酶（EML4-ALK）融合基因同时被发现的另一个融合基因。作为新的独特分子亚型代表,ROS1融合基因在非小细胞肺癌（NSCLC）中发生率约为1%-2%,远远低于EGFR基因突变率和ALK基因重排变异率（分别为10%-40%,3%—7％），但是在EGFR／KRAS／ALK均为阴性的人群中的发生率明显提高，且有一定的种族差异。

非小细胞肺癌新靶点ROS1融合基因

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是造成人类死亡最多的恶性肿瘤之一,其五年生存率一直徘徊在20%以下。自肺癌领域首个分子靶向药物吉非替尼上市以来,靶向药物因其低毒、高效、便于给药的临床特点,己逐渐成为治疗NSCLC的重要选择之一。因此,筛选和证实肿瘤驱动基因已经成为未来靶向药物研发的重中之重。近来,越来越多的学者把焦点转移到ROS1融合基因上,并且已经有相关数据及研究表明ROS1融合基因被证实为NSCLC新的有潜力的治疗靶点,因此我们现就ROS1融合基因在NSCLC中的相关研究进展做一综述。

非小细胞肺癌中不同ROS1融合伴侣对克唑替尼敏感性的研究现状分析

c-ros致癌基因1(ROS1)重排(融合)已被广泛证实是非小细胞肺癌(NSCLC)发生的驱动因素,众多临床研究和临床实践结果证实克唑替尼显示出持久的临床获益。克唑替尼在中国已经纳入医保,是中国ROS1重排阳性NSCLC患者一线治疗的首选药物。目前在NSCLC中至少发现了24种基因可作为ROS1的融合伴侣,不同ROS1融合突变的患者使用克唑替尼的疗效差异巨大,融合伴侣的种类可能是其重要的影响因素。目前很少有研究探讨不同融合伴侣与克唑替尼疗效的相关性。本文通过检索PubMed、ScienceDirect等文献数据库及TCGA、COSMIC和My Cancer Genome等肿瘤基因突变公共数据库,对克唑替尼治疗不同ROS1融合伴侣患者的现有研究成果和数据作一综述性分析,旨在为克唑替尼治疗不同ROS1融合伴侣NSCLC的预后判断提供依据。

子宫炎性肌纤维母细胞肿瘤通常存在ALK与IGFBP5和THBS1基因的融合

炎性肌纤维母细胞肿瘤能够发生在包括子宫在内的多个解剖部位。子宫炎性肌纤维母细胞肿瘤与发生在软组织的炎性肌纤维母细胞肿瘤相似，也通常表达ALK，并存在ALK基因重排。该文着重分析子宫炎性肌纤维母细胞肿瘤的基因融合特征。

非小细胞肺癌ALK、ROS1及RET融合基因检测与临床特性的相关性分析

目的探讨四川地区非小细胞肺癌患者间变性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphoma kinase,ALK）、ROS1及RET融合基因的发生率,并分析其与临床特性的相关性。方法采用逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）技术检测2009年3月至2012年3月四川省肿瘤医院肺部肿瘤科310例非小细胞肺癌患者（男234例、女76例,年龄29~77岁,中位年龄60岁;有吸烟史164例;组织学类型：腺癌142例,鳞癌138例,腺鳞癌10例,其他类型20例）ALK、ROS1及RET基因重排情况。同时统计所有受检患者的性别、年龄、吸烟史、组织学类型、TNM分期等临床特征,并探讨它们之间的相关性。结果 310例患者中,ALK基因重排15例（棘皮动物微管样蛋白4与间变性淋巴瘤激酶融合,EML4-ALK融合基因）,阳性率4.84%,腺癌14例,鳞癌1例;ALK基因重排更容易发生在60岁以下、不吸烟、腺癌的患者中（P〈0.05）;ALK基因重排与患者的性别及肿瘤分化程度无明显相关性。ROS1基因（CD74-ROS1融合基因）重排1例,阳性率0.32%,为腺癌;RET基因（KIF5B-RET融合基因）重排2例,阳性率0.64%,均为腺癌。结论四川地区非小细胞肺癌患者ALK、ROS1和RET基因重排发生率分别为4.84%、0.32%和0.64%,与目前国内外文献的报道相当。表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor,EGFR）基因突变阴性、腺癌、年轻,无吸烟史或少吸烟患者为其高发人群。对目标人群筛查及以ALK基因为靶点的治疗将是肺癌个体化治疗的重要组成部分。ROS1和RET基因重排发生率低,其临床意义有待探讨。

肺癌重症呼吸衰竭ALK抑制剂耐药的基因检测分析

目的分析非小细胞肺癌重症呼吸衰竭患者接受间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂治疗后出现耐药的基因情况。方法选取14例接受克唑替尼治疗后出现继发性耐药的非小细胞肺癌重症呼吸衰竭患者,均为ROS1融合基因阳性。采用NGS技术分别对7例外周血样本(提取血浆游离循环肿瘤DNA)、3例胸水样本(提取DNA)及4例组织切片样本(提取DNA)进行基因检测,对其基因突变情况进行分析。结果14例耐药患者中共发现51个基因改变,平均每个患者约出现3.6个基因改变,错义突变(53.0%)及基因融合(25.0%)为最常见的基因突变类型;92.9%的耐药患者存在原基因改变,其中ROS1基因获得性突变阳性患者中,4例患者出现G2032R点基因突变(28.6%),2例患者出现TP53点突变(14.3%),TERT、NEF2L2、PTPRD、OR5L2等罕见驱动基因及K-RAS、EGFR、KIT、BRAF、PIK3CA等常见驱动基因突变在ROS1基因获得性突变阴性患者中发现,14.3%的患者出现信号旁路激活通道CDKN2A基因突变。结论ROS1融合基因阳性的非小细胞肺癌重症呼吸衰竭耐药发生机制相对复杂,可能与信号旁路通道的激活、罕见基因突变及获得性ROS1基因点改变等多种基因突变相关。

荧光原位杂交法检测非小细胞肺癌患者ROS1基因重排及其与临床病理特征的关系

目的 探讨非小细胞肺癌（NSCLC）患者中ROS1基因的重排情况,并分析其与临床病理特征的关系.方法 采用荧光原位杂交（FISH）法检测1 652例NSCLC组织中ROS1基因的重排;提取FISH检测重排阳性样本RNA,应用逆转录聚合酶链反应扩增后,Sanger法测序并分析ROS1融合基因情况.结果 在1 652例NSCLC患者中,ROS1基因重排53例（3.2％）,其中CD74-ROS1重排15例,SLC34A2-ROS1重排13例,SDC4-ROS1重排13例,TPM3-ROS1重排12例.无吸烟史患者ROS1基因重排阳性49例,有吸烟史（轻度或重度）患者ROS1基因重排4例,差异有统计学意义（P＜0.05）.ROS1基因重排更容易发生在年轻患者中（P＜0.05）,组性别差异无统计学意义（P＞0.05）.ROS1基因重排只发生在腺癌中,不同临床分期患者的ROS1基因重排的发生率差异有统计学意义（P＜0.05）.结论 ROS1基因重排具有多样性,代表了NSCLC新的分子亚型.ROS1重排更易发生在年轻、不吸烟的腺癌患者中.

ROS1基因重排与非小细胞肺癌

非小细胞肺癌（non．small cell lungcancer，NSCLC）是世界范围内癌症死亡的主要原因之一，大多数患者确诊时往往处于晚期阶段，临床治疗方法多以姑息治疗为主。在过去很长一段时间内，化疗一直是晚期癌症患者的标准治疗方式，但是传统的细胞毒类化疗药物由于其疗效和毒性的限制，临床应用已经到达平台期，这推动了针对基因改变的抗肿瘤细胞药物的出现。近年来，随着肺癌分子生物学机制研究的不断深入，针对基因的靶向治疗占据着越来越重要的地位。迄今为止，针对NSCLC患者临床有效的靶向治疗药物主要包括EGFR突变阳性的小分子抑制剂类，如表皮生长因子受体（EGFR）激酶抑制剂吉非替尼和厄洛替尼等，和针对ALK基因重排的抑制剂，如ALK激酶抑制剂克唑替尼（Crizotinib）。

c-ROS癌基因1融合阳性肺腺癌54例临床特征分析

目的 分析c-ROS癌基因1融合阳性肺腺癌患者的临床特征.方法 选取2014年3月至2017年1月在浙江大学医学院附属第一医院进行基因检测的1 482例肺腺癌患者,根据基因突变的不同分为ROS1融合阳性组、渐变淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)融合阳性组、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因突变组及3个基因突变均阴性组.另收集2017年2-12月确诊的20例ROS1阳性患者纳入ROS1阳性组.收集并比较ROS1融合阳性组与其余驱动基因突变组间患者的年龄、性别、吸烟史、肿瘤TNM分期、驱动基因突变、胸部CT等临床特征,连续变量比较采用Mann-Whitney检验,分类变量比较采用x2检验.结果 ROS1融合阳性患者共54例,其中男19例,女35例.ALK融合阳性患者共73例,男28例,女45例.EGFR基因突变患者共679例,男293例,女386例.3个基因突变均阴性的患者共676例.ROS1融合阳性组平均发病年龄为(54±12)岁,小于EGFR基因突变组的(60±11)岁,差异有统计学意义(z=-3.982,P<0.001),亦小于3个基因突变均阴性组的(62±10)岁,差异有统计学意义(z=-4.944,P<0.001);ROS1融合阳性组女性患者比例(64.8%,35/54)显著高于3个基因突变均阴性的肺腺癌组(28.4%,192/676),差异有统计学意义(x2=30.94,P<0.001);ROS1融合阳性组不吸烟患者比例(72.2%,39/54)显著高于3个基因突变均阴性肺腺癌组(38.0%,257/676),差异有统计学意义(x2=24.27,P<0.001);ROS1融合和ALK融合阳性肺腺癌患者的性别、年龄、吸烟史均无统计学相关性,各型驱动基因突变腺癌亚型之间TNM分期无统计学差异.ROS1融合阳性肺腺癌在胸部CT上以周围型肺癌表现为主(71.4%,20/28),多为实性密度影(75%,21/28),其中分叶状(75.0%,21/28)和细毛刺(57.1%,16/28)是ROS1融合阳性肺腺癌的常见征象.结论 c-ROS癌基因1融合在肺腺癌患者中发生率低,多见于年轻不吸烟女性患者,可以与EGFR基因突变共存.

非小细胞肺癌的全新靶点ROS1融合基因

自肺癌领域首个分子靶向药物吉非替尼上市以来，随着对肿瘤基因组学研究的不断深入，靶向药物因其低毒、高效、便于给药的临床特点，已逐渐成为治疗非小细胞肺癌（non-small cell．1ung cancer，NSCLC）的重要选择之一。

对胃腺癌变异基因、临床病理特征、治疗及预后关系的探究

目的:研究胃腺癌患者变异基因突变[EGFR(表皮生长因子)、ROS1(病毒原癌基因)、ALK(间变性淋巴瘤激酶)]与临床病理特征、治疗及预后的关联。方法:搜集2012—2016年我院所有病历资料完整的,另又行胃腺癌变异基因检测(至少涵盖EGFR基因)、规律治疗的胃腺癌患者48例,对其进行回顾性分析,进而分析相关突变基因EG-FR、ROS1、ALK与年龄、性别、病理分级、TMN分期、淋巴结转移、劳伦斯分型、治疗及预后之间的关系。结果:胃腺癌患者EGFR变异基因在不同年龄、性别、病理分级、TMN分期、淋巴结转移、劳伦斯分型中差异有统计学意义(P <0. 05),而ROS1、ALK突变基因在临床病理特征中差异无统计学意义(P> 0. 05)。胃腺癌化疗患者的PFS较突变组患者靶向治疗的短,差异具有统计学意义(P <0. 05)。肿瘤分期是其独立影响因素(P <0. 05),而其他因素与生存期无明显关系。结论:EGFR基因突变与临床病理特征存在明显相关性,而ROS1、ALK突变基因可能与胃腺癌发生存在一定相关性,但与临床病理特征未发现明显相关性。胃腺癌患者应行突变基因检测,对该患者实施个体化治疗有临床意义。

644例肺癌中HER-220外显子插入突变阳性率及临床病理分析

目的探讨肺癌中HER-2 20外显子插入突变的阳性率,分析其与临床病理特征的相关性。方法采用荧光定量PCR法检测644例肺癌标本中HER-2 20外显子插入、EGFR、ALK、MET、ROS1、BRAF、KRAS、NRAS和PIK3CA基因状态。采用免疫组化法检测HER-2 20外显子插入阳性肺癌标本中PD-L1的表达,分析HER-2 20外显子插入与肺癌患者年龄、性别、分期、分化程度等的相关性。结果肺癌中HER-2 20外显子插入突变的阳性率为4.97%(32/644),且均为腺癌,HER-2 20外显子插入突变与患者年龄、性别、分化程度及分期均相关。HER-2 20外显子插入突变肺癌患者PD-L1阳性率为50%(9/18)。结论利用荧光定量PCR法检测肺癌标本中HER-2 20插入突变,可能对未来临床指导肺癌精准靶向治疗有积极作用。